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1、从肾小球系膜细胞表型转化谈中医药防治糖尿病肾病机制研究思路【关键词】肾小球系膜细胞 表型转化 中医药疗法 糖尿病肾病 对于糖尿病肾病(DN)的发生与发展机制,虽然现代医学迄今的研究已涉及许多方面,如蛋白质非酶糖基化、肾小球血液动力学的改变、多种生长因子/细胞因子的作用等,但每一种单一的机制都不能解释DN发生发展的全貌。在中医中药方面,虽然临床和实验研究显示出一些中药方剂或有效成分具有潜在防治DN的作用,但因对中药防治DN的机制缺乏深入的研究,使中医药在防治DN方面难以得到推广应用。由于中药、特别是中药复方成分复杂,
2、其药效是多靶点共同作用的结果,而目前的研究多试图从单一的作用途径来阐述中药的作用机制,这种研究思路既不符合中药的作用特点,也难以突出中医药的优势。因而,对于中医药防治DN作用机制的研究,如何选择切入点便成为关键。现代医学研究发现,DN存在肾小球系膜细胞(MC)的表型转化,表现为肾小球系膜细胞肥大、胚胎期标志α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的异常表达、细胞外基质(ECM)大量分泌等。MC的表型转化可能是肾小球ECM逐渐堆积,最终造成肾小球硬化的细胞学基础。MC表型转化的调控是诸多致病因素共同作用的结果。因此,研究中药对
3、MC表型转化的作用及其机制可能是阐明中药防治DN的切入点之一。8 1关于糖尿病肾病中的肾小球系膜细胞表型转化 DN最关键的病理改变是肾小球ECM的逐渐堆积,最终造成肾小球硬化。虽然近年来已发现许多细胞因子/生长因子参与了MC合成和分泌ECM的调控,特别是转移生长因子-β1(TGF-β1)在DN时大量分泌,刺激MC对ECM的分泌。由于MC功能调控的复杂性,没有任何一种细胞因子/生长因子能完全解释MC对ECM的异常分泌,因而也没有任何阻断细胞因子/生长因子能够纠正MC对ECM异常分泌的方法。 MC发生表型转化,从正
4、常的静止表型转化为增殖/分泌表型可能是MC异常合成和分泌ECM增加的细胞学基础。表型转化的MC可异常增殖,导致表达细胞骨架蛋白或胚胎期蛋白、自分泌炎症介质、合成分泌ECM增加等,α-SMA是激活型MC的标志物,也是血管平滑肌细胞内骨架结构微丝的构成基础。肾小球MC与血管平滑肌细胞起源相同,在胚胎时期,肾小球MC有α-SMA的表达,但正常体内成熟的MC见不到,或仅可见极为微弱的α-SMA表达,而在某些状态下,体内MC可以重新表达α-SMA,MCα-SMA表达的从无到有体现了MC表型特征的转化。自从1991年Johnso
5、nRJ等[1]在系膜增殖性肾小球肾炎大鼠模型中观察到肾小球MC可以重新表达α-SMA以来,已有大量的实验和临床研究证实MC的表型转化在慢性肾小球疾病的进展中起重要作用[2-4]。在增殖性肾小球肾炎中,MCα8-SMA的表达主要反映MC从静止型向增殖型的转化,MC增殖活性增强,细胞数量明显增加。但MC的表型转化并不一定伴随增殖活性的增强和细胞数量的增加。 2关于肾小球系膜细胞表型转化调控机制 许多生长因子/细胞因子参与MC表型转化的调控,包括血小板源生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)、内皮素-1(ET-1
6、)、白细胞介素-1β(IL-1β)、TGF-β1以及糖基化终产物(AGE)、细胞外基质组分的改变等。MC的表型转化可能是多种生长因子/细胞因子以及MC周围环境共同作用的结果。 有人从丝裂素原活化蛋白激酶(MAPK)家族细胞内信号传导通路对MC表型转化的细胞内信号调控机制进行了研究,观察到在MAPK的3条细胞内信号通路中,阻断MAPK-ERK通路对PDGF和IL-1β诱导的MC表型转化无影响,而阻断MAPK-JNK和MAPK-p38通路则可显著抑制IL-1β诱导的MC表型转化,提示JNK和p38细胞内信号传导通路的激
7、活参与介导MC的表型转化。另外,研究结果还显示,PDGF和IL-1β对体外培养的MC持续刺激72h后，其上调α-SMA表达的作用消失或转而抑制α-SMA的表达,虽然阻断ERK通路对PDGF和IL-1β诱导的MC表型转化无影响,但通过ERK上游信号Raf-1基因转染使ERK高度激活,又可显著抑制MC的表型转化,提示MC表型转化的细胞内信号调控机制复杂,除了MAPK信号通路以外,还存在调控MC表型转化的其他机制[5-7],因此还需要进一步研究。8 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt信号通路是最为重要的调控细胞分
8、化的细胞内信号通路。PI3K-Akt通路由受体酪氨酸激酶(RTK)、整合素、T和B细胞受体、细胞因子受体、G蛋白耦联受体等激活,引发在PI3K作用下的三磷酸磷脂酰肌醇的堆积,3种Akt异构体(Akt1、Akt2和Akt3)在PI3K的调控下介导许多下游事件。例如,Akt是胰岛素信号传递和葡萄糖代谢的主要调控者、Akt下游通路控制细胞的生长、细胞
