p27kip1在神经前体细胞分化中的作用

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1、p27Kip1在神经前体细胞分化中的作用作者：许秋岩张海燕赵咏梅【关键词】p27Kip1；神经前体细胞；细胞周期；分化脊椎动物的神经系统发育过程是由细胞增殖与分化共同协调完成的，细胞周期调控蛋白参与了神经系统细胞周期的调节。受细胞周期调控蛋白严格调控的作用，多潜能神经前体细胞分化为神经元和神经胶质细胞，并在特异性形成的过程中，一些细胞周期调节蛋白起了关键的作用。p27Kip1作为细胞周期蛋白激酶抑制剂（CKI）家族的重要成员已经被广泛研究。本文将对p27Kip1在神经前体细胞分化中的作用及其调节机制作一综述。1p27Kip1与cyclins/CDKs结合促使细胞分化10在细胞分化过程中，G

2、1期所有的周期蛋白激酶(CDKs)的活性都是降低的，在很多细胞的分化过程中都能观察到CKIs的聚集，作为CKIs家族主要成员的p27Kip1在细胞分化中发挥了关键的作用。p27Kip1是1994年由Polyak等〔1〕首先发现的一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂，参与细胞周期的负向调控。p27Kip1能与很多细胞周期蛋白（cyclins）/CDKs结合，但主要与cyclinD/CDK4/6、cyclinE/CDK2结合，同时它对每种cyclins/CDKs活性的抑制也不同，对cyclinE/CDK2的抑制作用最强，cyclinD/CDK4次之，cyclinA/CDK2再次之，cyclinB/CD

3、K2最弱。它的主要作用机制是与cyclins/CDKs结合形成三聚体，并通过至少两个环节抑制cyclins/CDKs的活性：一方面，p27Kip1能够与CDK的亚单位结合，抑制CDK激活激酶(CAK)对CDK的激活过程；另一方面，p27Kip1直接抑制正常细胞中已激活的cyclin/CDK复合物活性。由于p27Kip1的作用，cyclinD/CDK4/6、cyclinE/CDK2不能有效地磷酸化Rb蛋白，E2F转录因子不能被释放，使细胞周期停滞在G1期不能进入S期。2p27Kip1在神经前体细胞分化过程中发挥重要作用10很多体内、外实验表明，p27Kip1在鼠和人神经前体细胞的分化过程中发

4、挥了关键的作用〔2～5〕。Lee等报道〔6〕在鼠胚胎期前脑的大脑皮层腔室内，p27Kip1蛋白表达很弱，因为这一区域主要是由具有增殖能力的神经前体细胞组成的。而在由有丝分裂后神经元组成的皮层表面和前表面，p27Kip1的表达则很高，在端脑和间脑也能观察到p27Kip1的高表达。p27Kip1的高表达是神经元有丝分裂后的特征。p27Kip1缺陷鼠不仅细胞的增殖周期受到影响，而且细胞的分化过程与凋亡也受到影响。提示p27Kip1在细胞增殖及分化过程中具有双重作用〔7〕。这一结果也在鼠的多潜能胚胎干细胞（mESCs）的体外实验中得到证实〔8〕，在p27Kip1缺陷的mESCs中，加入诱导剂诱导分

5、化后，可以观察到大部分细胞在分化前就已经凋亡了。因此，p27Kip1在体外培养的mESCs的分化过程中发挥了关键的作用。在RA、BMP等诱导剂诱导的人神经母细胞瘤细胞系〔1，9〕及多潜能胚胎癌细胞系向神经元表型分化的研究中〔2，10〕，p27Kip1的表达与神经前体细胞分化的程度密切相关。在这些细胞系中，细胞生长终止前p27Kip1表达即增加，而在这一过程中CIP/KIP家族其他成员的表达没有明显改变。而且，用质粒转染细胞使其表达拮抗p27Kip1的分子，可致使细胞不能进入分化状态〔11〕。在神经母细胞瘤N2aβ细胞系中，用甲状腺激素T3诱导的细胞分化也依赖于p27Kip1的活性增加。在

6、T3介导的细胞分化过程中，p27Kip1/CDK2复合物增多，但CDK2激酶的活性受到抑制，表明这一过程与p27Kip1蛋白表达的增加也是密切相关的〔12〕。O2A双潜能前体细胞具有分化为星型胶质细胞和少突胶质细胞的能力。有实验表明，在O2A细胞停止增殖进入分化时，p27Kip1蛋白表达显著增多，并达到稳定水平〔13〕。从p27Kip1基因敲除鼠中取O2A细胞进行体外培养发现，只有少部分细胞可以分化，而大部分细胞表现为连续增殖而不能分化。这表明p27Kip1在O2A细胞的G1/G0期的转换中发挥了重要的作用〔14〕。10p27Kip1在调控小脑颗粒前体细胞（GCPs）的细胞周期中也

7、发挥着重要的作用。首先，在发育的胚胎鼠小脑中能检测到p27Kip1的表达，p27Kip1在中心未成熟层的GCPs中表达比中层的GCPs明显增加，这一发现提示在GCPs撤出细胞周期之前p27Kip1表达就逐渐增多。另外，在体外培养的p27Kip1缺陷鼠的GCPs中观察到，细胞分化受到抑制，但也有部分细胞能完成分化，提示p27Kip1在调节GCPs细胞周期中起作用，但不是细胞周期调控的唯一因素〔5〕。3p27Kip1的调节机