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1、Prion疾病的免疫学研究进展华实验和临床病毒学杂志2002年6月第16卷第2期ChineseJExDClinVirol,June2OO2,Vol16,No.2Prion疾病的免疫学研究进展周晓勃高晨董小平Prion疾病是一组由于正常膜蛋白P因各种原因发生构象改变,聚集并在脑组织沉积,引起中枢神经系统的慢性退行性病变.Prion疾病可表现为散发性,家族性及传播性三种形式…,尤其以传播性疾病极大威胁人类的健康,给农牧业生产和社会经济带来巨大损失.与其他传染性疾病不同,传播性的Prion疾病不引起免疫系统的应答
2、,但是免疫系统却是Prion疾病的重要参与者.多年来,对Prion疾病的免疫学研究不仅为它的诊断和发病机制的研究做出贡献,更为预防和治疗Pfion疾病带来新的希望.1PrV蛋白在免疫系统的分布及功能P是一种正常的膜表面糖蛋白,分布较广,除脑组织外,造血细胞和淋巴细胞均有较高的表达.P在淋巴系统的分布存在种属间差异,如鼠类PrPL主要分布在未成熟的免疫细胞,如骨髓细胞,胸腺细胞,成熟的淋巴细胞表达量极低或检测不到0;人类的外周血细胞检测表明,除红细胞和粒细胞外,其他细胞均可检测到P4],其中T细胞,NK细胞,
3、单核细胞水平相当,而B细胞的PrPc明显低于T细胞.T细胞的不同亚群PrP'的含量也略有差异J.淋巴细胞来源的Pr蛋白与脑组织来源的Pr有所不同.淋巴细胞中的prpc只有单糖基化和双糖基化两种形式,而脑组织来源的PrP':有单糖基化,双糖基化,无糖基化及一些截短的小片段.Westernblot显示,淋巴组织的双糖基化PrPc迁移率比脑的慢,用特异的糖酶处理样本后,二者处于同一泳动位置,表明脑组织和淋巴组织的糖基化是不同的4].正常PrPc的功能仍不清楚,目前多认为它是CIl2的跨膜转运蛋白,N端的八肽重复区
4、是cu2的结合部位.有报道c端也可以结合cu2,同的pH条件下结合的能力不同.PrPL也可能参与神经细胞信号的传导.淋巴细胞中的PrPL可能与淋巴细胞的成熟,活化有关,不同的实验室曾经报道以下现象,①脐血中的T细胞PrPc表达量较成人低,初始T细胞较记忆性T细胞低;②多克隆激活剂ConA活化的T细胞Prl明显升高,IFN一能使T细胞表面的Pr表达升高;③某些Prl~:的单抗能部分抑制ConA对T细胞的增殖反应;④PrP基因敲除鼠的T细胞对ConA刺激的增殖反作者单位:710061西安,西安交通大学医学院免疫
5、学教研室(周晓勃);中国预防医学科学院病毒学研究所形态学研究室(高晨,董小平).综述.应下降50%～80%.这些结果提示P表达水平的升高总是伴随着T细胞受到抗原或有丝分裂原的刺激,表明PrPc的表达可能与T细胞的活化过程相关.另外,淋巴细胞表面其他的具有GPI锚的蛋白如Thy一1,Ly一6,CD58,CD59等分子已被证明在淋巴细胞激活的早期传递信号,那么,同样具有GPI锚的P是否也可能具有类似的功能?2Prion在免疫系统中的沉积是PrPc的异构体,二者的一级结构和相对分子质量大小完全相同.早在二十世纪7
6、0年代,人们就发现实验小鼠外周感染4周后,脾脏,淋巴结等外周淋巴组织出现感染性,而同期的脑组织检测不到;接种15d后,脾脏可检测到高于接种量l0倍的感染性.越来越多的研究表明,在传染性Prion疾病(羊瘙痒病,疯牛病,库鲁病,克雅病等)的病程中,外源性的附总是先在淋巴组织中增殖,然后侵入中枢神经.有人认为淋巴细胞携带进人中枢,也有学者认为分布于淋巴组织的神经末梢输送P,如脾脏中的交感神经末梢.具有感染性的在淋巴组织的B细胞,T细胞及淋巴基质细胞均可检测到,有趣的是相同数量淋巴组织中的淋巴细胞其感染性比外周血
7、高出近千倍.B细胞是Pr在淋巴系统增殖的重要因素,对一组免疫缺陷小鼠模型的研究发现,只要存在B细胞功能缺陷,小鼠就不会出现P在淋巴组织的增殖,输入功能完整的B细胞后,PrU的沉积现象也随之恢复.那么,B细胞本身是否具备使Pr增殖的能力?如果这种假设成立的话,B细胞表达PrPc对M)sc的沉积就至关重要.然而实验表明,若给联合免疫缺陷的小鼠(SCID)或经射线照射的小鼠移植PrP(一/一)的骨髓,P在淋巴组织的增殖仍能恢复.反之,若将编码PrP的基因插到PrP(一/一)小鼠的Ig轻链Jc或CD19分子的启动子
8、下游,使PrP只在B细胞表面表达,这样的转基因小鼠却不会出现PrPsc在淋巴组织的沉积和增殖现象.这提示B细胞本身有无PrPc的表达并不重要,Pr增殖不是以B细胞的Pr为模板,B细胞并非P增殖的位点,它的感染性可能是获得性的.同时,B细胞在这个过程中的不可或缺又提示我们,直接使Pr增殖的可能是淋巴组织中依赖于B细胞的其他成分.'于是,人们又把目光转向FDC(滤泡状树突细胞).FDC细胞分布于淋巴组织的B细胞依赖区
