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1、Prion蛋白分子生物学机制研究进展刘卓宝,洪琪,何华松,丁瑾瑜(上海市疾病预防控制中心,上海200336)Prion蛋白(PrionProtein,PrP),又称朊病毒[1]、朊蛋白、朊毒体、锯蛋白、朊粒等。致病性Prion蛋白(PrPsc)是一种不含核酸却能不停复制和沉淀,而具传染性和极强抵抗力的特殊蛋白质粒子,在机体中沉积至一定程度,即可引起人和动物的传染性海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)。其主要的病理特点是:神经元变性、消解,形
2、成脑实质多孔性泡化;星形胶质长纤维细胞增生,形成淀粉样斑块等。其发病机制至今尚未完全阐明。有唯蛋白质说、非寻常病毒说、拟病毒说、联合学说等。但大多学者赞同唯蛋白质说,并已被逐渐证实[2]。目前已知由Prion蛋白引起的人畜共患性传染病约有30余种[3],统称Priondisease(朊病毒病,传染性蛋白病)。包括:①人类朊病毒病:如,库鲁(kuru)病、克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD)、吉斯综合征(Gerstmann-Strausslersyndrome,GSS)、
3、致死性家族失眠症(fatalfamiliainsomnia,FFI)等;②动物朊病毒病:如,疯牛病(madcowdisease,MCD)、绵羊瘙痒症(scrapieofsheep)、山羊瘙痒症(scrapieofgoats)、传染性水貂脑病(transmissibleminkencephalopathy,TME)、糜鹿慢性消瘦病(chronicwastingdisease,CWD)、猫海绵脑病(felinespongiformencephalopathy,FSE)等。下面仅就其共同病原朊蛋白的有关分
4、子生物学机制问题,在近年的研究情况作一综述。1 Prion蛋白的发现1732年,英国牧羊人发现一种可致绵羊死亡的羊瘙痒病(scrapie,亦称羊痒病)[4]。1920~1921年,德国两位神经病理学家Creutzfeldt和Jacob首先系统描述并报道了1名22岁妇女和6例中年人发生早老痴呆的中枢神经系统变性病,死者脑组织呈弥漫性神经元变性。后该病被命名为CJD(克雅病),现波及世界50多个国家,病例已超过2200人,每年发病率约为1/百万[5]。1939年,英国Cuille与Chelle医生对患羊
5、痒病的山羊脑研究后证实[6],传染因子存在于可通过100nm孔径的细菌滤器的脑组织液中,具“类病毒”特征。1957年,美国国立卫生研究院(NIH)的病毒学家Gajdusek与Gibbs医生率领一支科学家小分队在大洋洲的新几内亚高原上,发现当时有食尸习俗的土著部族中流行一种震颤病(土语“kuru”,译音“库鲁”病),死者脑组织呈海绵状变性。在1962、1968年,两人分别将kuru病和CJD死者的脑组织滤液,接种于猩猩及猴均获得成功,动物染病且病原传代,从而证实羊痒病、kuru病、CJD可能为同一病原
6、[7]。1976年,Gajdusek博士因此而荣获诺贝尔医学奖,他称kuru病病原为“不寻常的病毒”。1980年,美国加州大学旧金山分校一位神经学青年教授Prusiner,在潜心研究8年后,终于从患有羊痒病的羊脑中提纯出可使接种小鼠全部发病的感染因子,并确认该因子是不含核酸却能不停复制而具传染性的奇特蛋白质粒子,他将该致病因子命名为“Prion”(取“Protein”与“infection”两词首尾几个字母),称这种蛋白质为“PrionProtain”,简称“PrP”[8]。这一反传统的发现,被后来
7、的多次其他实验证实。1997年,Prusiner因而荣获诺贝尔医学生理学奖。1985年底,英国兽医发现2000头牛染上“疯牛病”(MCD),病牛脑组织呈海绵状变性。在尔后10多年间,MCD席卷31个国家[3],除英国外,还有爱尔兰、瑞士、法国、比利时、卢森堡、荷兰、德国、葡萄牙、意大利、西班牙、列支敦士登、阿曼、日本、斯洛伐克、芬兰、奥地利等。1995后,英国又发现40余例新型变异性(Variability)克雅病(vCJD)。2000年10月26日,英国政府发表《牛TSE调查报告》,确认MCD可传
8、染给人[9],所谓新克雅病vCJD就是“人疯牛病”。从而引起全世界更多学者对Prion蛋白(PrP)的更强烈关注。2 Prion蛋白的分子学特性后来的研究表明,“PrP”实际上有良性、恶性之分。Prusiner发现的可传染致病的PrP称PrPsc(sc取自“scrapie”的前2个字母)[10]。另一类则是后来发现,在人体内神经元等细胞膜表面也存在着的一种生理性PrP,其原始一级结构、相对分子质量均与PrPSC完全相同[11],为示区别,特命名为PrPC(c取“cel
