阿诺新在乳腺癌中的应用宋三泰

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1、阿诺新Ò(依西美坦)在乳腺癌中的应用军事医学科学院三零七医院乳癌内科电话：010-6693.2747——乳癌治疗新思路，新策略保证疗效前提下，改善生活质量乳癌外科：保乳手术前哨淋巴结活检乳癌放疗：适形，调强技术乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点近代乳癌内分泌治疗●1971年发现ER，选择阳性病人效果好●1973年研制TAM，逐步成为标准治疗——抵消雌激素作用●1981年应用第一代抗芳香化酶制剂——切断绝经后妇女雌激素来源●1995年推出第三代抗芳香化酶制剂——向标准治疗挑战三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肝脏雄激素雌激素雌激素受体三苯氧胺雌激

2、素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂与芳香化酶结合芳香化酶抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理醛固酮肾上腺皮质皮质类固醇雄烯二酮雌二醇芳香化酶新AIs睾酮雌酮●特异抑制芳香化酶●对醛固酮、皮质醇没影响●快速稳定降低雌二醇及雌酮水平第一代AI（氨鲁米特）抗芳香化酶制剂非甾类甾类第一代氨基导眠能1981年第二代兰他隆1992年第三代弗隆（来曲唑）阿诺新1995年瑞宁得（阿那曲唑）（依西美坦）抗芳香化酶制剂结构的不同雄烯二酮ONH2HC2H5ON氨鲁米特甾体类灭活剂底物雄激素非甾体类抑制剂CH3CH3CH3CH

3、3NCCN阿那曲唑来曲唑NOCH2O依西美坦NCCNNNNOONN福美司坦OOHO甾体类（依西美坦）Ⅰ型芳香化酶灭活剂结合于芳香化酶的底物作用位点不可逆的共价键结合自杀性抑制芳香化酶永久性灭活芳香化酶水平降低非甾体类（阿那曲唑,来曲唑）Ⅱ型芳香化酶抑制剂结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位可逆的离子键结合竞争性抑制芳香化酶暂时性失活芳香化酶水平增高对雌激素水平抑制程度相当抗芳香化酶制剂抑制,%福美司坦,肌注85/92*氨鲁米特91来曲唑98/99*阿那曲唑97/98*依西美坦98*不同剂量的抑制效应体内芳香化酶的抑制作用抗芳香化酶制剂体外处理的预

4、孵化成纤维母细胞氨鲁米特阿那曲唑来曲唑依西美坦µMnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性E1(dpm)芳香化酶抑制剂芳香化酶灭活剂100抗芳香化酶制剂浓度依西美坦药代动力学和应用剂量吸收快，大约两小时达峰浓度8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天半衰期约24小时，可以每天一次服药广泛多系统代谢代谢物存在于大、小便25mg/d;该剂量达到最大雌激素抑制效应肝、肾功能不全者不需调整剂量无病存活复发转移完全缓解病变未控病变未控新辅助治疗乳癌根治性手术辅助治疗一线解救治疗巩固治疗二线解救治疗三线解

5、救治疗晚期乳癌解救治疗评价指标有效率CR+PR控制率CR+PR+SD临床获益率CR+PR+≥6月SD临床获益时间病变进展时间TTP治疗失败时间TTF重新认识解救治疗目的●反复复发转移病人不可能根治●不仅要缩小肿瘤●更要改善生活质量●延长生存时间●受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗●绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂CRPR6月SDPD10080604020001224364860月生存率(%)P<0.00010122436100806040200月P<0.0003TAM一线内分泌治疗AG二线内分泌治疗J.R.Robertsonetal:Eu

6、r.J.ofCan.V33.No11.1997生存率(%)尽量延长内分泌治疗用药时间●争取临床获益率（CR+PR+SD≥6月），延长临床获益时间。●以最小代价，获取最大的临床效益。●一旦明确进展，序贯改用其他治疗。●以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的TTP和TTF。TTP与TTF病变进展日期（TTP）治疗失败日期（TTF）开始日期：从治疗开始结束日期：1.到病变进展日期为止2.到死亡日期为止3.到停止治疗日期为止因病变恶化因任何原因，停止治疗日期停止治疗日期(1)药物反应(2)拒治（恶化可

7、医嘱不当1.病变进展（TTP）2.反应太大（TTF）3.无钱支付（TTF）其余都属不合理停药内分泌治疗显然比化疗、赫赛汀优越抗癌药物的停药指征依西美坦应用于晚期乳腺癌的II期临床试验三苯氧胺治疗失败非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败甲地孕酮治疗失败n=176n=241n=265依西美坦三线解救II期临床试验TAM+AG后TAM+AIs后全组患者数136例105例241例有效率8%5%7%获益率27%20%24%中位有效时间11.7月14月13.3月中位获益时间8.5月8.5月8.5月●不同的雌激素抑制效应●对肿瘤芳香化酶不同的药理作用●不同的药

8、代动力学机制●对芳香化酶分别为灭活和抑制作用芳香化酶抑制剂无交叉耐药的可能原因依西美坦25mg/d甲地孕酮40mg4次/d依西美坦二线III期临床试验随机分组患者(n=769)T