ad(p)h氧化酶基因多态性和缺血性脑卒中的相关性研究

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1、AD(P)H氧化酶基因多态性和缺血性脑卒中的相关性研究NAD(P)H氧化酶基因多态性和缺血性脑卒中的相关性研究台州市科技计划项目可行性报告　　一、立项的背景和意义　　随着当今社会的老龄化，脑血管病发病率不断增高，据世界卫生组织（WHO）统计显示，脑血管病发生率急剧上升，是目前公认对人类健康威胁最大的疾病之一。在我国死于脑血管病者多于心脏病和癌症，居三大死因首位。而急性缺血性脑卒中（AcuteIschemicStroke）占全部脑血管病的60%～80%，鉴于其高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率，且无明确有效治疗手段，给社会和家庭造成沉

2、重的经济和精神负担。因此，积极控制危险因素，选用安全、有效、经济的药物，是减少死亡、降低医疗费用的关键。WHO指出，心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。尽管有大量的研究显示超过半数的急性缺血性脑卒中有高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等危险因素[1-2]，但仍然难以解释在危险因素控制下急剧上升的发病率。在现实生活中确实存在这样的情况，不良的生活习惯会导致脑血管疾病，但是有的人不沾烟酒、经常运动却也会得病并且造成极其严重的后果。为什么不同的个体表现不一样？为什么不同的个体对相同的治疗药物会有不同的反应？由此可见烟酒、运动等环

3、境因素只是促使心脑血管疾病发生的一个外部原因，更主要的是由于某些易感基因突变使得一些带有疾病易感基因的人群对于环境中的致病因素相对于正常人群更加敏感。现代的研究普遍认为急性缺血性脑卒中的发病机制有可能是遗传易感性与多种环境因素的相互作用所致[3-4]。.　　越来越多的研究显示急性缺血性脑卒中的易感性有可能与患者的一些基因多态性有关[5]。探讨基因型在疾病发生易感性方面的作用可从基因水平揭示人类不同个体间生物活性物质的功能及效应存在着差异的本质，同时基因的多态性显示了遗传背景的多样性和复杂性。通过对基因多态性与疾病的易感性的关联性研究，可

4、阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性，不仅为临床医学也为预防医学的发展带来新的领域。致病基因的多态性使同一疾病不同个体其体内生物活性物质的功能及效应出现差异，导致治疗反应性上的悬殊，按照基因多态性的特点用药，将会使临床治疗符合个体化的要求。　　　　　　　NAD(P)H氧化酶主要存在于吞噬细胞及血管内皮细胞。吞噬细胞NAD(P)H氧化酶由多个亚基组成,包括2个跨膜亚基p22phox和gp91phox,以及多个胞浆内亚基:p47phox、p67phox、p40phox以及2个G蛋白rac和raplA[6]。血管NAD(P)H氧化酶在结构上和吞

5、噬细胞NAD(P)H氧化酶相似。有研究证实血管内膜内皮细胞和外膜成纤维细胞p22phox、gp91phox、p47phox、p67phox、rac的表达和血管NAD(P)H氧化酶活性相关[6]。NAD(P)H氧化酶是中性粒细胞和血管系统活性氧的主要来源，在各种因素作用下活性增加产生过多的活性氧(reactiveoxygen，ROS)，而ROS通过各种细胞内或细胞间的信号传导途径引起氧化还原敏感基因表达，参与血管壁细胞的各种病理生理过程，如使血管平滑肌细胞增生，影响血管内皮的舒缩功能，启动一系列的炎性反应等[7-9]，从而参与动脉粥样硬化

6、的发生和发展，加重心脑血管病的严重程度。研究发现，活性氧代谢紊乱时发生的氧化应激反应，参与了高血压、急性缺血性脑卒中等心脑血管疾病的发生发展。p22phox亚基是NAD(P)H氧化酶一个重要的膜相关的组成部分，对于氧化酶具有活化和调节的生物学作用。编码基因位于染色体16q24，长约8.5kb，由6个外显子和5个内含子组成[10]。P22phox亚基基因多态性位点约有10种，其中，p22phox基因启动子区的-A930G；编码基因第4外显子的C242T和编码基因第6外显子的A640G。这些位点的多态性改变目前已经被认为比较重要。　　-93

7、0A/G多态性发生在CYBA启动子区-930位点[11]。有研究显示-930A/G多态性可能参与调节了CYBA的转录活性[12]。国外也有许多学者针对NAD(P)H氧化酶p22phox亚基-930A/G多态性进行了各方面不同的研究。　　C242T多态性可导致p22phox亚基第72位组氨酸被酪氨酸替代。该部位是2个潜在的血红蛋白结合位点之一，同时有大量的研究表明NAD(P)H氧化酶p22phoxC242T多态性对于部分疾病的心脑血管并发症起到了推动作用。Rieko等[13]对日本人群中2型糖尿病患者NAD(P)H氧化酶p22phox多态

8、性与颈动脉粥样硬化的关系进行了研究，指出p22phox242位点的C→T突变能够加快2型糖尿病患者无症状性动脉粥样硬化的发展，同时对非糖尿病人具有激发胰岛素抑制的作用。2002年，Rieko研究小组又针对C