抗真菌药物进展与氟康唑合理应用

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1、抗真菌药物进展与氟康唑合理应用2013年10月黄仲义主要内容侵袭性真菌感染现状简介抗真菌药物进展与分类各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用侵袭性真菌感染现状简介（一）侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深

2、部真菌感染至关重要。侵袭性真菌感染现状简介（二）真菌感染的危险因素广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多侵袭性真菌感染现状简介（三）因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？）新的抗真菌药物侵袭性真菌感染特征改变真菌机会感染的危险因素有哪些？屏障破坏•念珠菌属•曲霉(肺移植)暴露•地方性真菌病•曲霉及其他

3、霉菌遗传?•念珠菌•曲霉.定量或定性中性粒细胞功能障碍•念珠菌属•曲霉及其他霉菌细胞介导免疫缺陷•隐球菌•地方性真菌病代谢•念珠菌•毛霉菌病（高血糖）•曲霉(铁过载)侵袭性真菌感染现状简介（四）真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国)Xieetal.CritCare2008;12:1-9.病原体菌株数(n[%])白色念珠菌58(58)热带念珠菌17(17)光滑念珠菌15(15)近平滑念珠菌3(3)曲霉3(3)其他或未分型4(4)•318名败血症患者中，90名(28.3%)发生侵袭性真菌感染(n=100培养阳性)

4、•真菌感染导致ICU时间延长3倍(P<0.0001);住院费用2倍(P=0.001);死亡率上升(67.8vs.41.2%,P<0.001)侵袭性真菌感染现状简介（五）侵袭性念珠菌病的发病机制无疾病培养/抗原症状和体征培养/组织病理学预后预防抢先治疗经验性治疗粗死亡率40%疾病负担确诊治疗发病率/死亡率广谱抗生素导管嗜中性粒细胞减少症，肾上腺皮质激素手术等如果12小时内未开始抗真菌疗法院内死亡率将翻番**Morrelletal.AntimicrobAgentChemother2005;49;3640.G实验,PCR侵袭性真菌感染现状简介（六）Pfaller

5、,etal,JClinMicro,Jan2008,Vol.46,No.1,p.150-156菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分离结果亚太国家欧洲拉美北美菌株(958)(1787)(1112)(1489)白色念珠菌57.158.447.950.0平滑念珠菌8.513.95.723.8近平滑念珠菌15.910.618.614.0热带念珠菌14.28.619.97.7克柔念珠菌0.94.91.61.5高里念珠菌0.70.53.60.3葡萄牙念珠菌0.61.30.61.5侵袭性真菌感染现状简介（七）念珠菌两性霉素BaFLUCITRAVOR棘白菌素白色念珠菌

6、SSSSS热带念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSSSS-NS?平滑念珠菌S-IS-DD-RS-DD-RS-S-DDS克柔念珠菌S-IRS-DD-RSS葡萄牙念珠菌S-RSSSSA无确立断点AdaptedfromPappasetal.ClinInfectDis.2004;38:161-189.念珠菌菌群药敏特征侵袭性真菌感染现状简介（八）侵袭性真菌病的抗真菌疗法细胞膜真菌主要使用麦角固醇代替胆固醇•两性霉素B（1958）•酮康唑（1982）•氟康唑，伊曲康唑（1990年）•脂质体两性霉素B制剂（1995-1997年）•伏立康唑(2002)•泊沙康唑(2007)

7、细胞壁哺乳动物细胞缺乏葡聚糖，几丁质聚合物组成的细胞壁结构•卡泊芬净（2001）•米卡芬净(2004)•阿尼芬净(2006)DNA合成与哺乳动物细胞相比，某些化合物可优先被真菌激活，从而抑制了DNA合成•氟胞嘧啶（1973）侵袭性真菌感染现状简介（九）院内真菌感染发病率逐年上升MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌真菌0年脓毒血症患

8、者数(例)一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年