各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用

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1、各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用主要内容各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用一、氟康唑的构效关系1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；氟康唑各类抗真菌药的临床应用（一）当前氟康唑合理应用的问题剂量给药方案各类抗真菌药的临床应用（二）氟康唑合理应用关注点PKPDPK/PD相关性各类抗真菌药的临床应用（三）由于氟康唑具有分子量小，2位具

2、有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势氟康唑药动学(一)各类抗真菌药的临床应用（四）1、吸收完全在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。2、分布广泛亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：80%原型,11%代谢物经肾排泄氟康唑药动学(二)------氟康唑的药代动力学特

3、点各类抗真菌药的临床应用（五）氟康唑组织/血浆浓度比水疱液1唾液1脑脊液0.5-0.9痰液1指甲1阴道液0.4-0.7正常皮肤10阴道组织1尿液10蛋白结合率11-12%分布容积0.56-0.82L/kg氟康唑药动学(三)----分布各类抗真菌药的临床应用（六）线性动力学（一级动力学）A、定比消除定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）－时（t）曲线呈直线。B半衰期在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。－dc/dt＝KCn，n=1，一级动力学K为消除速率常数lnCt氟

4、康唑药动学(四)----速率过程各类抗真菌药的临床应用（七）一.平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％，4～5d相当于3.25~4t1/2。三.氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0氟康唑药动学(五)-----氟康唑的半衰期与给药方案各类抗真菌药的临床应用（八）治疗药物浓度要求脑膜炎2.5-15.1ug/ml真菌感染1.9-8ug/

5、ml氟康唑药效学(一)各类抗真菌药的临床应用（九）抗菌谱白色念珠菌光滑念珠菌(多数菌株中敏)近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌氟康唑药效学(二)各类抗真菌药的临床应用（十）念珠菌属高敏≤8ug/ml中敏16-32ug/ml耐药>64ug/ml新型隐球菌3-6.25ug/ml氟康唑药效学(三)----MIC值各类抗真菌药的临床应用（十一）剂量与血浓度关系单次400mgCmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)单次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速200mg/小时）5-10天达稳态血浓，如首日

6、用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态AUC口服100mg混悬剂AUC为105mg/L/hr200mg栓剂AUC为151mg/L/hr22个老人单次口服50mgAUC为76.4±20.3ug/ml/hr氟康唑药效学特点各类抗真菌药的临床应用（十二）平均血清浓度和T＞MIC时间无评定效应意义500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当24小时AUC/MIC＞25有效率>90%，反之AUC/MIC＜25，有效率＜70%临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.3±10.5、非存活组为

7、7.0±8.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC＞25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC＜25时，仅有47%氟康唑血浓与效应关系各类抗真菌药的临床应用（十三）现资料不多39例IFI剂量为800-2000mg/日共有11/39出现ADR情况如下：8例肝功能异常2例消化道反应1例多形性红斑3列剂量＞2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l氟康唑血浓与不良反应关系各类抗真菌药的临床应用（十四）血浓测定方

8、法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度氟康唑血浓鉴定临床意义各类抗真菌药的临床应用（十五）抗真菌药物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTarget