线性动力学和非线性动力学。

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1、第11章非线性药物动力学BENKE黄桂华主要内容第一节概述第二节非线性药物动力学方程第三节血药浓度与时间关系及参数Km和Vm的计算第四节药物动力学参数的计算第一节概述1.非线性药物动力学的概念2.非线性药物动力学的特点3.非线性药物动力学的识别在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大量的研究资料，从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌等均涉及到酶和载体的影响，从而得出线性动力学无法解释的过程，由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线性动力学和非线性动力学。线性药物动力学的基本特征是

2、血药浓度与体内药物量（包括各组织间转运量）成正比。在线性药物动力学中有三个基本假设：(1)吸收速度为零级或一级速率过程；(2)药物分布相很快完成(与消除相相比)；(3)药物在体内消除属一级速率过程。通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内，多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。当药物浓度较高而出现饱和(酶或载

3、体)时的速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。（Michaelis-Menten）非线性药物动力学的概念：在多数情况下，涉及容量限制过程的药物均可显示非线性动力学性质。容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度，当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。基于上述原因，非

4、线性药物动力学又称为容量限制动力学、饱和动力学以及剂量依赖动力学等。1965年Levy从文献中发现，水杨酸盐的消除半衰期随给药剂量的增加而延长。表1：列出了水杨酸和阿司匹林随给药剂量变化而出现的药物半衰期变化情况药物给药剂量(g)给药途径t1/2(h)水杨酸0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林1.00oral5.01.30oral6.1剂量增加半衰期延长表1水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性产生非线性过程的主要原因：一是药物降解的酶被饱和二是与主动转运有关的药物通过选择膜的载

5、体被饱和。除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑制(productinhibition)。产物抑制过程能引起非线性药物动力学。当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性药物动力学。大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。在零级动力学中消除速率与剂量无关。在产物抑制所导致的非线性药物动

6、力学中，随剂量增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。双香豆素是一种特殊例子。双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型药物，当分别静注150mg、286mg及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血药浓度时程仍为一级动力学。香豆素现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型来解释。乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。(1)血药浓度和AUC与剂

7、量不成正比；(2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；(3)当剂量增加时，消除半衰期延长；(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。非线性药物动力学的特点：非线性药物动力学过程，药物在较大剂量时的表观消除速率常数与小剂量时不同，因此不能根据小剂量时所估算的常数预估血药浓度。非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。当血液中药物浓度下降到

8、一定程度，即转运或消除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为线性特征，如图1。因为：具有非线性药物动力学特征的药物图110mg1mg100mg图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为-Vm/2.303Km；100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过