论文实例：透明质酸在腹膜透析中作用的机理研究

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1、论文实例：透明质酸在腹膜透析中作用的机理研究作者简介：郭群英，女，1972年05月出生，1998年09月师从于中山大学叶任高教授，于2001年07月获博士学位。摘要腹膜透析,特别是持续性不卧床腹膜透析（continuousambulatoryperitonealdialysis,CAPD）是慢性肾功能衰竭的主要治疗方法之一。超滤失败是目前导致透析不充分乃至腹膜透析失败的重要原因。如何预防腹膜超滤功能下降,有效地保护持续性腹膜透析中的腹膜功能,是腹膜κ透析研究的热点。目前临床尚无有效防止惶超滤失败的渗透压制剂或药物。透明质酸痖是一种由双糖单位N-乙酰葡糖胺

2、和葡醛缪酸重复连接构成的多糖。我们以前的研究峦发现,在急性大鼠腹膜透析模型中应用透犴明质酸可以有效地增加超滤量，增加尿素氮的清除率,减少蛋白质丢失，而且这种迳作用与其分子量和其在透析液中的浓度密告切相关。透明质酸的作用机理目前还不清崞楚。有研究表明，腹膜表面可能存在一层死由腹膜间皮细胞分泌的透明质酸、磷脂所形成的表面活性层，而且这一层可能在腹娣膜转运，特别是腹膜水转运中起很重要的嵬14/14作用。通过振动腹腔来破坏这一液体层可增高腹膜的通透性。我们推测,长期腹透濠过程中，腹透液的冲刷可使这一表面活性け层结构破坏，腹膜失去其表面这一极为重啕要的疏水层

3、后功能发生改变，对水通透性堕增加，腹腔液体重吸收增加，从而导致超龅滤功能下降。透析液中加入的大分子量透明质酸（外源性透明质酸）在腹腔静水压咴作用下，与内源性透明质酸层一起在腹膜堪表面形成一层保护膜（restrict惆filtercake）,保护其免受非仁生理性腹透液损害,并有降低腹膜通透性皙的作用,从而减少腹腔液体吸收,增加超冥滤量，维护腹膜功能。虽然透明质酸鲶在大鼠急性腹膜透析模型中显示了较好的渫效能，但其在大鼠慢性腹膜透析中的作用鸩、持续性应用透明质酸后腹膜功能将如何姨变化尚不肯定。尽管国际腹透界对腹膜表面活性层有种种猜测，并通过对腹膜间皮阪细胞

4、（MPCs）研究，间接证实了该层敢的存在，然而，至今仍未有形态学证据。炖Heldin的研究早已证实人间皮巾细胞(HMCs)能合成大量透明质酸（鏖HA），新合成的HA在细胞外形成一环斧绕细胞的胞衣结构，对细胞有保护作用。龆最近研究已证实哺乳动物有三种透明质酸煎合成酶基因HAS-1、HAS-2、H恧AS-3，这三个基因的产物透明质酸合鹕成酶1(HAS-1)、HAS-2和H倜14/14AS-3在氨基酸序列和分子结构特征上慢有很大的同源性。虽然酶学特征各有不同白，这三种酶都可以在细胞膜内侧面催化透明质酸链合成，但他们催化合成的HA链的长度却各不相同。HAS1

5、和HAS2糟蛋白催化合成大分子量的HA，HAS-竽3则催化合成较短的HA链。不同分子量邪的HA对细胞功能有不同的影响。不断延长的透明质酸链伸出细胞膜外，成为细胞缛基质（胞衣样结构）的骨架。哪一种透明质酸合成酶是人腹膜间皮细胞（HPMCs）透明质酸合成的关键酶？炎症因子、懊各种腹膜透析液渗透压制剂对HPMCs悦透明质酸合成有什么影响？如前所述，透馆明质酸的作用与其分子量相关，不同分子峤量的外源性透明质酸对HPMCs内源性朔的透明质酸合成有什么影响？所有这些问绋题均未见报道。为探讨这些国内外尚未解决的问题，我们设计并进行了以下研究：一．透明质酸在大鼠

6、慢性腹膜透析模型崤中的作用为了解透明质酸在大鼠慢性眠腹膜透析中的作用及腹膜功能变化，进行搂以下研究：20只雄性SD大鼠随机分为所3组。高糖组（n=8）和透明质酸组(┒n=6)每天分别腹腔内注射25ml的抻葡萄糖腹膜透析液或含透明质酸(分子量骁为×106道尔顿)的葡萄糖腹膜透析液椟,共7天;正常对照组(n=6),不进┚行腹腔注射。第8天进行4h腹膜功能实瑛14/14验并于不同时点留取血和腹透液样品进行喁分析。结果如下：高糖组和透明质酸派组的腹腔内容积(IPV)显著低于正常苴对照组(P值均）。高糖组尿素﹑钠﹑总蛋白D/P值均显著高于其他两组(P均唾）;对照

7、组、L、IL-1β、TNF-α组细胞培养上清液透明质酸（HA）的浓度均显著高于对照组(P值均）,甘露┎醇组HAS-3mRNA表达较对照组减ㄗ弱(P）。对照组、高糖组、低糖组、葡碧聚糖组、甘露醇组细胞培养上清液HA的笛浓度均显著高于对照组（P值均<）;高沧糖组HA浓度显著高于低糖组、葡聚糖组颍和甘露醇组（P<）。因此与高浓度蜗葡萄糖相比，葡聚糖虽增强HPMCsH旦AS-2mRNA表达，但对HPMCs箐的HAS-3mRNA无影响，提示其主Х要促进大分子透明质酸的合成，因而更接暌近HPMCs的生理状态。这一作用与渗当透压可能无关。3．不同分子量透明质酸（

8、HA）对人腹膜间皮细胞（HPM蝴Cs）透明质酸合成酶的调节作用分嚓离培养的第2代