制程确效指导手册

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1、現行藥品優良製造規範-製程確效作業指導手冊壹、前言本手冊主要參考美國FDAGuidelineongeneralprinciplesofprocessvalidation（March,1994），並參酌國內相關資料訂定，所列之製程確效為現行之藥品優良製造規範（八十八年五月一日公告）與藥品優良製造確效作業基準（八十八年四月十三日公告）規定對產品之製造需要實施之事項，適用於人用藥品之製造有關事宜。本署為協助製藥界建立有關確效作業之各種手冊，以表明其對製藥廠在從事相關事項方面之期望，俾使確保執行結果能符合規定。基於各方所需，本手冊將討論本署認為可接受之製程確效之要素及觀念。本文件中所列者並

2、非製程確效作業之唯一方式，因為藥品種類眾多，各種製程與製造環境也有極大差異，無法在單一文件中將所有適用的確效方法全部羅列。是以僅提供若干廣泛性並具有一般性之觀念，供製藥業界運用，作為製程確效的執行參考。貳、範圍本手冊係依據藥品優良製造規範與藥品優良製造確效作業基準制訂，適用於人用藥品製造之製程確效作業，其內容為法規未有規定但為本署認可之一般性製程確效原則與其操作方法。各界人士可依據本手冊執行相關事務以確保執行結果可為本署所接受，但也可採用其他適當的方法執行；當使用其他方法執行時，可事先與本署溝通，以避免執行後可能被認為不合適而造成浪費。簡言之，本手冊所列者係本署對於人用藥品之製程確

3、效所能接受的處理原則與執行方法，本手冊並未包括所有可用來符合法規的各種原則與執行方法。參、術語與定義一、安裝驗證—為一種確認作業，旨在確認設施或設備於既訂條件下安裝，並能於限制條件與耐受範圍內呈現恆定性能之措施。二、操作驗證—為一種確認作業，旨在確認設施或設備於其操作極限範圍與正常規範內能適當運轉。三、製程確效—確認產品之製造程序及其管制條件，具有良好的有效性與再現性。四、產品確效—對由特定製程生產所得之產品作適當之測試，以確認產品於放行時，能符合所應有的特性與安全性。五、先期性確效—為一種產品於上市前所進行之確效措施，適用於下列兩類產品：（1）新申請查驗登記之產品（2）既有產品於

4、更改配方（包括成分及組成）、製造場所、製造設備、製程等製造條件而可能會重大影響產品之品質特性者。六、回溯性確效—對一特定之產品而言，利用以往生產、測試與管制之累積數據，對已上市產品所作的製程確效。通常以連續十批以上產品之相關數據行之。七、併行性確效—對一特定之產品而言，依照實際生產之規模及條件，就所製造之連續三批該產品所作之製程確效。八、確效—係指有文件證明的行動，能證實程序、製程、機械設備、原材料或系統確實能持續穩定的導致預期之效果。九、確效計畫書—說明將如何進行確效之書面計畫書，內容包括予以測試之指標，產品特質，生產設備，以及測試合格之判定標準。十、最差狀況—為最能導致製程或產

5、品的失敗之條件，包含製程與環境之最高與最低極限條件，以及處於標準作業程序內最能引起製程或產品的失敗之條件。肆、一般性觀念為了要確保產品的品質，應細心注意下列許多因素：選用品質良好之物料，適當設計產品與其製程、及對製程中及最終產品的測試等。由於現今藥品的複雜性，只靠最終產品之例行性測試不足以確保產品之品質。某些最終產品的測試靈敏度有限；有時須執行破壞性測試以展現製程之適當性；有時最終產品之測試無法顯示所有與產品有關而可能對安全性與有效性有影響的變異。品質保證的基本原則乃是確保產品能適合其原擬之用途為目標。此等原則如下：一、品質、安全性、與有效性必須加以設計並且建構於產品中。二、品質無

6、法從最終產品的檢查或測試而獲得。三、製程中的每個步驟必須加以控制，俾使最終產品符合各種品質與設計規格的機率達到最高。4製程確效是確保製程能符合此等品質保證目標的關鍵性措施。透過對製程與製程管制的細心設計與確效，製藥廠才能有高度的信心來擔保在持續製造產品時，其各批次產品都能具有可接受的品質。製程經成功的確效後，可減少對中間產品與最終產品作密集的例行性測試。一般而言，對最終產品的測試乃是為了確保產品符合品質之規定，是以確效與最終產品之測試是相容的。製藥廠應先編訂書面確效計畫書，其中列有預訂要測試的項目與相關方法及預計要收集的數據，收集數據之目的必須明確，數據應為能反映事實並經細心與準確

7、地收集。計畫書中應明確說明適當次數的反覆試驗，俾能展現再現性以及顯示連續性作業時的變異性。上述試驗的測試條件應該涵蓋整個製程與製程條件的上限與下限，以及即使在標準作業程序條件內時，仍比理想條件下有最大的機會發生製程或產品失敗的條件；後者即為習知的“最差狀況”條件（有時候被稱為“最適宜之挑戰”條件）。確效文件中應記載各項原物料的適合性及設備與系統之性能與可靠性等的證據。確效時應監測重要的製程變數並記錄之。將監測過程收集的數據加以分析，可得各次生產作業時之製程因素的變異性