水系统确效指导手册.doc

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1、現行藥品優良製造規範-水系統確效作業指導手冊壹、前言在藥物之製造、加工和配方中，水是最廣泛應用之物質，可作為原料或組成成分之用。由於在水之純化、貯存及輸送等過程中容易滋生微生物，用於最終產品時，水中所含之微生物或其代謝物會造成不良後果，因此對於水之微生物管制非常重要。在原料藥製程中之初期所用的水，和製造各類純化水之原水，應符合環保署規定之飲用水水質標準（行政院環境保護署87.02.04環署毒字第０００四四二八號令發布）。然而，既使符合國家飲用水之規定，並不能保證無微生物之存在，而在原料藥或製劑中

2、，微生物的存在可能有害或不宜，因此製藥用水，可依使用目的而分成若干不同之等級。本手冊之編訂係以美國藥典（TheUnitedStatesPharmacopeia，簡稱USP）第24版，製藥用水（WaterforPharmaceuticalPurpose）<1231>為主，以美國食品藥物管理局（TheUnitedStatesFood&DrugAdministration，簡稱FDA）高純度純化水系統查核指引（Guidetoinspectionsofhighpuritywatersystems，199

3、8）為輔。希望可以從化學及微生物學的觀點，來探討藥廠使用之純化水系統的功能評估，同時討論不同單元的設計及相關問題，並提供背景資料和研討方向，以協助評估純化水系統的適切性。貳、用水類別一、飲用水―飲用水未收載於藥典，但需符合環保署規定之飲用水水質標準。它可能來自不同水源，包括公共自來水、私人用水（井水）或兩種以上之來源水混合而成。飲用水可用於化學合成全程中之較初期步驟和製藥設備之初步洗淨。它是製造製藥用水之原水，而為了因應季節性飲用水水質之變化，製藥用水之製造過程，需依其季節環境特性來設計。二、純

4、淨水―純淨水是用於正式藥物調製之一種成分，也用於製藥設備之洗淨和原料藥之製造。純淨水需符合離子及有機化學純度之規定，並預防微生物之繁殖。它採用飲用水為原水，經去離子、蒸餾、離子交換、逆滲透、過濾或其它合適之處理而製成，純化水系統需加以確效。純化水系統在常溫條件下製造、貯存及循環，容易產生附著力強之微生物生物膜，它可能是致使純淨水中微生物和內毒素增加之原因，這類系統需經常消毒，並作微生物監控，以確保其使用點之水質符合純淨水微生物限量規定。三、無菌純淨水―無菌純淨水，是純淨水經包裝並滅菌而成，用於需

5、使用無菌純淨水之非針劑藥典劑型。四、注射用水―注射用水，是製造注射用製劑之原料，也用於某些製藥設備之洗淨及原料藥之製造。其原水是飲用水，可首先經初步純化，但最終必須經蒸餾或逆滲透處理。它除需達純淨水之化學純度要求外，也需符合細菌內毒素之檢驗規定（中華藥典第五版附錄），注射用水系統中的製造、貯存及輸送的設計，必須能預防微生物之污染及內毒素之產生，此系統需加以確效。五、無菌注射用水―無菌注射用水，是注射用水經包裝並滅菌而成，無菌注射用水用於無菌製劑臨時處方調劑，為注射用藥品之稀釋液，應不多於1公升之

6、單劑量包裝。六、抑菌注射用水―抑菌注射用水，是在無菌注射用水中，加入一種或一種以上之適當抗菌防腐劑而成，可用作注射劑時之稀釋劑，應為不多於30毫升之單劑量或多劑量包裝。七、無菌灌洗用水―無菌灌洗用水，一般係將注射用水分裝於大於1公升單劑量之容器中，並予以滅菌以利使用。無菌灌洗用水，不需符合小容量注射劑微粒物質檢查法之規定（中華藥典第五版附錄）。八、無菌吸入用水―無菌吸入用水，為注射用水經分裝及滅菌而成，用於吸入器或製備吸入液之用。參、水的純化、貯存及輸送系統之確效及驗證一、系統設計（一）系統設計

7、的最基本考量是產品的特性，例如注射劑必須考量熱原問題，則必須使用注射用水以供產品調製，設備零件和直接容器的最終清洗。藥典述及注射用水只能使用蒸餾法與逆滲透過濾法製造，但在原料藥製造業和生物技術工業，可使用超濾法來減少注射用藥物之內毒素。（二）部份眼用產品，如：洗眼液和部份吸入劑，如有管制熱原，則亦須使用注射用水來調製。但是大部份的吸入劑和眼用製劑使用純淨水調製，純淨水亦可使用於外用製劑、化妝品及口服製劑產品的製造。（三）另一系統設計之考量是溫度控制，加熱到65-80℃的循環系統，可適當控制微生物

8、滋長，其它非加熱的成本可能較低，但是它們的維修及潛在問題的花費，可能比能源節省成本還高。（四）水系統循環與否是另一重要設計考量，持續循環系統較不易滋長細菌，非持續循環系統因有盲管而易滋長細菌。（五）設計純化水系統時，最重要之考量事項，可能為風險評估或水質的需求，生產不同類型之藥品，須用不同品質之製藥用水。注射劑須使用無內毒素之高純度純化水，外用製劑及口服藥品，則可使用一般純淨水，且不須管制內毒素。縱使要求不甚嚴格，但對水質規格亦有不同等級需求，例如：由於制酸藥內的防腐劑抗菌效果有限，故製造用水的