清洁确效指导手册

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1、現行藥品優良製造規範-清潔確效作業指導手冊壹、前言本手冊主要參考加拿大Cleaningvalidationguidelines-Therapeuticproductsprogramme，及美國FDAGuidetoinspectionsvalidationofcleaningprocesses兩份資料，並參酌國內相關資料所制訂。對於設備使用前必須是清潔的規定，是眾所皆知之事，其主要目的是避免藥品的污染與羼雜、不適當的清潔及設備維護，或塵埃控制系統不良而造成污染。尤其是非盤尼西林與盤尼西林藥品的交互污染，或藥品與類固醇、細胞毒劑或荷爾蒙的交互污染。例如，在美國1988年Ch

2、olestyramineResinUSP的容器重複使用，疑似因清潔及檢驗不確實，引起交叉污染而致產品回收。另外於1992年，製造廠商所提出的清潔確效，只證明沒有上一製程的殘留化合物，但從洗滌水的薄層層析法中，發現有上一製程反應中的副產物和分解物。此二案例，為清潔不恰當的兩個案例，因此可見清潔確效之必要性。本手冊是對於清潔確效，有關的問題與主題提出一些指引，而並非法定要求。清潔確效應與其它確效一樣，不只一種方法，如果依照適當科學方法，提出建議並做成證明文件，亦可接受。使用此手冊時另請參閱藥品優良製造確效作業基準第二編第二章之相關規定。貳、範圍本手冊是針對使用於製劑，及原料

3、藥（含生物製劑之有效成分）之製造設備，訂出與清潔確效相關原則，與先前產品之污染物的移除，有關之清潔的確效、洗滌劑的殘留物，以及潛在微生物污染物的管制等。參、原則一、清潔確效的目標，是要確認清潔程序對產品殘留物、分解產物、防腐劑、賦形劑及/或清潔劑之移除的有效性，藉使例行階段中的分析監測，可以減至最少。此外，我們還需要確保不會與有效成分交互污染有關的危險性。二、清潔程序必須要嚴格遵循確效過的方法。三、對所有製程中與產品接觸的設備應研訂出適當的清潔步驟。對產品可能污染到的間接接觸的零件，如墊圈、混合機軸、烘箱之風扇，及加熱的元件等，亦應考量到其清潔之步驟。四、對於生物性藥物

4、，由於它們固有的特徵（蛋白質本質上是黏性的）、注射劑的純度要求、設備的複雜性以及需待清除之廣泛物質，所以，相關的製程設備清潔確效方法，也要有所要求。五、對於非常相似的產品與製程，其清潔程序不需要去做個別的確效，可依其共通性、設備與表面積、或者是涉及所有與產品相接觸之設備的環境去做出決定。對於相似的產品和相似的製程的清潔步驟，可以選擇具代表性的方法，如依據產品的相似物理性、配方組成、消費者之使用的方式與使用量、先前製造之其它產品的特性，以及，與先前製造之產品相比較的批量等，都是證明一種確效計畫之關鍵因素。選擇最差情況的組合，及其相關基準來實施確效作業，一般認為是可以接受的

5、。對於生物製劑，籃狀試驗法將只在假定其所涉及的是相同產品之少數情況，才可以被接受（例如，在同種類且以相近細胞培養液培養齧齒類細胞株中，以表現出重組蛋白質時，相同設計，但有不同容量之發酵槽的清潔）。在疫苗的情況，籃狀試驗法被視為是可以接受的。肆、清潔過程的確效一、與產品相接觸的設備，必須要專用於一種產品，如要共用設備，必須要有一套經過確效的清潔程序才可，這是一個基本的概念。二、在多種產品共用的設備上，清潔方法確效所投入的成本，應該與把此設備永久專用於一種產品的費用，加以評估比較。6三、設備清潔確效，可以在製程開發臨床用藥實際生產階段同時執行。確效工作必須持續進行，一直到完

6、成量產為止。四、測試到清潔為止的觀念，可以用於清潔研究，但是通常被認為是無法接受的。這種觀念是包含有清潔、取樣與測試的順序之重複實施，一直到達成可接受的限量為止。對於已確效過之清潔程序的系統或設備，這種再取樣的實施是不得使用的。五、在研究時若當所要清除的物質是具有毒性或者是危險性時，可考慮以模擬這種物質之物理化學性質的產品，取代這類物質進行測試。六、來自不同供應商的原料，必需考慮可能會有不同的物理性質及雜質組合。當設計其清潔程序時，這樣的差異必須要加以考慮，因為這些物質可能會表現不同。七、所有相關的參數都必須要加以查核，以確保這個終將被運作的清潔過程，是已經確效過的。因

7、此，如果為達成清潔而其關鍵溫度有所需要時，那就必須加以確認。所添加之任何化學藥劑，都必須要對其類型及其添加的量加以確認。清潔劑的濃度與沖洗液的容量及速度，在合適時，也必須要加以評估。八、如果使用自動化的程序（就地清潔）時，必須要考慮使用適當的感應器，去監測其關鍵管制站及其參數以及警報點，以確保清潔過程是被嚴格管制的。九、清潔過程的確效，必須要以最差狀況為基礎，它包含有：（一）、清潔過程的挑戰，以顯現出挑戰用的污染物，可以有適當的量被回收，或是展示出對數性的移除，以確保清潔過程，確實是把污染物移除到所要求的殘留量。（二）、使用減低的清潔參數