t-型钙通道：一个治疗慢性疼痛的潜在靶标

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1、T-型钙通道：一个治疗慢性疼痛的潜在靶标国外医学药学分册20O6年8月第33卷第4期?287?T.型钙通道:一个治疗慢性疼痛的潜在靶标刘洪英编译(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要:慢性疼痛的治疗是一个复杂的临床问题,随着汁隧性疼痛基础研究的进展,对其机制有了更多的了解.研究其生理及神经损伤后的生理变化可确定疼痛治疗的靶标.本文介绍了其中一个靶标:T-型钙通道.钙通道还有其他类型,如N.,P/Q.,L-型钙通道.到目前为止,关于钙通道的研究已有很多成果,如齐可替特(ziconotide)作用于N.型钙通道.通过动物疼痛模型证明,齐可替特可用于治疗慢

2、性疼痛.关键词:T-型钙通道:慢性疼痛;药物靶标中图分类号:R971.1文献标识码:A文章编号:1001.0971(2006)04.0287.031前言电压门控Na通道开放,大量№内流引起动作电位的去极化,并使膜内负电位减小,进而激活电压门控钙通道开放,Ca2内流.当K外流超过Ca2内流时细胞发生复极化.疼痛信号通过.,c.纤维由外周传到中枢.钠离子,钾离子,钙离子通道在疼痛信号传递过程中起到重要作用,因此是治疗疼痛的潜在药物靶标.钙离子是神经传导和神经递质释放中重要的第二信使,是神经兴奋和突触传递的重要连接.现在已确定有几种不同亚型的钙通道:包括高电压激活(HVA

3、)的N.,L-,P/Q.和R.型钙通道,低电压激活(LVA)的T-型钙通道.最初,I广型钙通道因其具有较大单通道传导力,而且开放时间长而得名;T-型钙通道则因传导力极小,开放时间短暂而得名;N.型钙通道最初含义是指既不是L型也不是T型的通道,它主要在神经细胞中表达;P.型钙通道因为在小脑浦肯野(Purkinje)神经细胞中表达而得名.钙通道主要由a1,a2.6及J3亚基组成,骨骼还有额外的7亚基.a1亚基由4个通过细胞质相连的相同的跨膜区域组成.到目前为止,已发现编码a1亚基的10个不同基因,这些基因也是鉴别和给钙通道分类的基础.2T.型钙通道的克隆及分布根据T-型

4、钙通道的3个不同a1亚基分为:收稿日期:~-24作者简介:刘洪英,女,高级实验师,研究方向:分子生物学,Tel0lO—668746O3Ca3.1,Ca3.2和Ca3,3,通过原位杂交的方法进行了大量的实验,确定了Ca3.1,Ca3.2和Ca3,3在大鼠神经系统的分布.另外有学者采用Northern免疫印迹法确定了人类大脑中型钙通道mRNA的分布,Ca3.1mRNA在大脑的许多区域均很丰富,尤其在丘脑,小脑,扁桃体,海马,嗅球,大脑皮质及屏状核;Ca3.2mRNA在大脑嗅球及海马的表达量最高;Ca3.3mRNA在嗅球,大脑皮质,海马及丘脑也大量表达.Ca3.1,Ca3

5、,2和Ca3.3mRNA在背根神经节也有不同水平的表达.3T.型钙通道的生理学特点T-型钙通道因开放时间短,传导力弱而得名.T-型钙通道在细胞膜出现小的去极化后开放.在背根神经节细胞中,当膜电位为一60mV时可以观察到T-型钙电流;膜电位大于一50mV时T-型钙通道完全失活,一100mV时又被完全激活.T.型钙通道不能单独维持神经传递,也不能介导神经递质的释放.神经元的T-型钙通道的激活可产生低域值的钙离子峰,这可以促进神经元的高度兴奋.在丘脑神经元中的T.型钙通道可以将信息传递到大脑皮质.T-型钙通道al亚基基因家族的克隆有利于进一步对T-型钙通道离子流动力学进行

6、研究.Ca3.1,Ca3.2和Ca3.3三种亚型在卵母细胞及哺乳动物细胞中均有表达,可以观察到它们在低域值时被激活,产生短暂,缓慢的钙离子流,这与先前在动物组织中观察到的现象一致.在这三种亚型中,ca3.I被激ForeignMedicalSc,loSectionofPharmacy2OO6Aug;33(4)活和失活的速度最快,Ca3.3最慢.在人大脑中,T.型钙通道Ca3.3连接多样性的表现是不同的.全细胞膜片钳记录结果表明,这些不同的连接具有不同的激活和失活动力学.采用Ca3.1基因敲除小鼠的实验结果表明,Ca3.1是丘脑产生峰电位所必需的.另外,不同亚型的钙通道

7、对于神经元的兴奋作用也是不同的,Ca3.1,Ca3.2产生短暂的峰电位,而Ca3.3产生持续的峰电位.目前还没有药物可以区分T.型钙通道的几种亚型.4T.型钙通道在疼痛产生中的作用神经损伤对背根神经节中T.型钙通道电流的影响已在很多研究中被证实.来自不同实验室的两位学者观察完全性坐骨神经切断的T.型钙通道电流2～7周,发现这些电流并未受神经损伤的影响.与以上结果相反,在中等大小的背根神经节细胞T.型钙通道电流的缺失,可以导致坐骨神经的慢性损伤.慢性压迫性损伤大鼠T-型钙通道电流减弱伴随着背根神经节细胞兴奋性的增加.单侧皮质切除术后,丘脑中继神经元(relayne