肿瘤化疗增敏剂的研究现状及应用进展

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1、肿瘤化疗增敏剂的研究现状及应用进展【关键词】化疗增敏；肿瘤恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。目前对于恶性肿瘤的治疗，主要采取以手术治疗、放射治疗、化学治疗等相结合的综合治疗方式。尽管细胞毒性药物使许多肿瘤患者获益，部分肿瘤甚至可以通过化疗治愈，并且分子靶向治疗药物、生物反应调节剂、肿瘤血管生成抑制剂等研究迅猛发展，但由于肿瘤细胞的原发性和获得性耐药、抗肿瘤药物毒性致使用浓度较低，减少杀伤活性等因素，现今化学治疗的疗效仍难以让人满意。化疗增敏或多药耐药逆转作用是指采用微小剂量的该种物质与化疗药物合用即能使化疗效果有显著提高［1］。现今的化疗增敏剂主要包括：(1)多药耐药（Multidr

2、ugResistance，MDR）逆转剂；(2)乏氧细胞杀伤剂；(3)基因制剂；(4)中药及其提取物；(5)其他药物。现将化疗增敏剂的研究现状和应用进展作如下综述。　　1MDR逆转剂MDR指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉抗药性［2］。现已证实有效的MDR抑制剂主要有以下几点。　　1.1P-gp逆转剂　　这类药物通过竞争与P-gp结合，使化疗药物在细胞内累积，从而提高化疗药物在肿瘤细胞中的浓度以逆转耐药。最早用于临床的第一代P-gp逆转剂包括维拉帕米、环孢菌素A等，但由于其在体内所需血药浓度过高，缺乏靶向性，从而限制了其临床应

3、用。通过对第一代逆转剂的结构进行改造后合成了第二代逆转剂，包括右维拉帕米（dexverapamil）、环孢菌素A的同系物PSC833等。这些药物对P-gp的作用较第一代强，毒性反应有所降低，但这些药物在同化疗药合用时，其药物间相互作用相当复杂，临床上难以确定安全有效的给药剂量。第三代P-gp逆转剂包括tariquidar和zosuquida等，他们具有逆转活性高，不影响化疗药的使用等优点，目前处于临床研究阶段［2］。　　1.2GSH/GST抑制剂　　GSH可增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的代谢和运输能力，从而使肿瘤细胞产生耐药［3］。GSH/GST抑制剂通过降低细胞内GSH的浓度或者抑制其活性

4、以逆转MDR，这类药物包括：丁硫氨酸亚砜胺(buthioninesulfoximine，BSO)、依他尼酸（EthacrynicAcid，EA）、吲哚美辛等。研究表明，BSO本身无明显的抗肿瘤作用，且毒性很低，在与多种化疗药联用时可通过降低细胞内GSH含量明显增强抗肿瘤药物的细胞毒作用，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制P-gp、mdr1mRNA的表达，抵抗Bcl-2介导的肿瘤耐药［4-6］。依他尼酸及其衍生物可明显抑制GST活性，降低细胞内GSH的浓度，抑制MRP1和MRP2的表达，以逆转MDR［7-8］。吲哚美辛可抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶在细胞中的表达，从而降低细胞中GSH及其类似物的含量，

5、增强了阿霉素和长春新碱的细胞毒性［9］。　　1.3PKC抑制剂　　这类抑制剂包括选择性的PKC抑制剂和非选择性的PKC抑制剂，如：Go..6976、enzastaurin、myr-ψPKc等。研究表明，PKC抑制剂通过抑制PKC的活性，降低mdr1的磷酸化，从而减少mdr1的表达以逆转肿瘤耐药［10-11］。　　2乏氧细胞杀伤剂大量实验研究表明，实体瘤内存在乏氧细胞，实体瘤微环境缺血缺氧致使肿瘤细胞对许多化疗药物产生抗性。甘氨双唑钠是我国自主研发的硝基咪唑类放化疗增敏剂，它选择性作用于乏氧细胞，增加乏氧细胞的DNA损伤，并抑制其潜在的致死性损伤和亚致死性损伤的修复。叶红等［12］研究发现

6、，甘氨双唑钠联合顺铂可提高宫颈癌细胞的化疗敏感性，降低化疗药物使用剂量。KaijianLei等［13］临床试验研究证实，甘氨双唑钠联合紫杉醇加卡铂化疗晚期卵巢癌有化疗增敏作用。　　3基因制剂许多基因制剂可以提高化疗药物的敏感性，并且具有靶向性高、低毒、疗效显著等特点。癌基因MDM2定位于12q13-14区，通过调节p53的功能而对肿瘤细胞的生长、分化、浸润、转移、凋亡和肿瘤微血管生成等各方面有重要作用。MDM2抑制剂Nutlin-3可活化p53，抑制肿瘤细胞的生长［14］，并通过抑制P-gp和MRP-1以逆转肿瘤耐药［15］。E1A基因具有抑癌作用，在肿瘤发生和发展具有重要的调节作用。E

7、1A基因能提高多种肿瘤细胞的化疗敏感性，其作用机制可能是E1A基因上调PP2A/C，抑制某些癌基因的表达；抑制Survivin蛋白的表达，激活caspase-3蛋白的表达，使细胞周期再分布［16-17］。　　4中药许多中药都具有抗肿瘤、提高机体免疫力等功能，中药作为化疗增敏剂具有毒性低，机体耐受力好等优点。许多中药都被证实具有化疗增敏作用，如白藜芦醇、甲基莲心碱、康莱特注射液等。白藜芦醇是一种多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抑制肿瘤