肿瘤节律化疗研究进展

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1、肿瘤节律化疗研究进展郑州大学第一附属医院李醒亚最大耐受剂量（MTD）最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细胞，避免其毒性危及患者生命。每两个周期间有2~3周的间歇以供机体恢复。MTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。节律化疗的提出小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长的间歇期，称为“节律化疗”(MetronomicCT)。优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，并且适合与靶向

2、药物或低毒性抗癌药物合用。一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗一种全新的观点：“频率越高越好”及“剂量越小越好”。“剂量密度”化疗“剂量密度”（dose-dense）化疗:每2周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床试验中显示出良好效果，用药总量与MTD基本相当。节律化疗可以看作是“剂量密度”化疗的另一种方式--单次小剂量的“剂量密度”化疗。那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？每周一次应用紫杉醇类、CPT-

3、11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每3周一次。节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生存期方面）比传统的MTD方案要好得多。化疗药物和分子靶向药物口服口服药物如环磷酰胺、VP-16胶囊、替莫唑胺、5-FU衍生物（替加氟、卡培他滨和S1）等，其用药模式，广义上也属于与节律化疗。分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天一次或二次，而不是每3周或4周一次的剂量用药，疗效明确并为大家所熟知。分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼+希罗达联合是一成功的例子。表1最大耐受剂量与节律化疗比较最大耐受剂

4、量化疗节律化疗治疗靶点增殖的肿瘤细胞肿瘤血管活化的内皮细胞抗癌效果易发生耐药MTD耐药者仍有效用药住院，短期门诊，长期累积给药剂量大大大减少延长生存期一般好的多医疗费用高，极高较低毒副反应严重很轻止呕、注射集落刺激因子常规使用很少需要，无促进CPEs之虞与抗血管生成、分子靶向药物或瘤苗合用优势未能得以显现提高疗效节律化疗的抗血管生成效应一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形

5、成血管的作用，近年来才引起人们注意。肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时间为5天左右，而正常组织内皮细胞1,000天（3～4年）。内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的10～10,000倍，每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用。血管靶向治疗的优势在于与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势：血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有部分弥散到血管外的瘤细胞；细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到1:100（正常组织1:1～2），通过破

6、坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍；内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤都有效。血管生成拟态CD31-Cy3免疫组化，×200节律化疗阻断受损管内皮的修复目前认为在MTD化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤由骨髓来源的EPs得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成作用。因此，有学者把节律化疗称为“抗血管生成方案”或“抗血管生成化疗”。节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，从而加强

7、了抗血管生成作用。Browder的实验显示，已对MTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治疗靶点仍能使肿瘤得以控制。节律化疗作用机制的设想模式图间接作用直接作用节律化疗持续抑制内皮前体细胞动员抑制肿瘤血管活化内皮细胞生长和/或促其凋亡↑血管反应素1抑制肿瘤新生血管CD36阳性内皮细胞生长和/或促其凋亡持续抑制内皮前体细胞动员TumorAngiogenesisbyVascularSprouting1Ang-2An

8、g-22346875VEGFVEGFsVeikkolaT,etal.SeminCancerBiol.2001;20:1223-1231.Normalizationhypothesis.a

9、Thenormalvasculatureismaintainedbypro-andanti-angiogenicsignals.b

10、Howeve