氯霉素的工业合成

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1、氯霉素的工业合成姓名：徐英学号：51007008专业：应用化学摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用，现在主要用于滴眼液中。本文从立体化学相关的角度分析了氯霉素的立体构型、立体合成及合成中如何拆分中间体的问题，简要的综述了部分经典的工业合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。选择了以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线，从起始原料的选择、合成中手性的控制、催化剂的催化机理、手性拆分原理及工业拆分工艺等几个方面对氯霉素的工业合成做了详细的介绍。可见氯霉素的工业合成与立体化学是息息相关的。

2、关键字：氯霉素、旋光异构体、手性合成、拆分1、前言氯霉素（Chloramphenicol）是一种抑菌类抗生素，由大卫·戈特利布（DavidGottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌成功分离，再于1949年合成并引入临床试验[1]。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素，对很多不同种类的微生物均起著作用。它因价钱低廉的关系，现时仍然盛行于一些低收入国家；但在其他西方国家经已甚少使用，这是由于它的副作用的关系：会引致致命的再生不良性贫血；长

3、期用可引起二重感染；新生儿、早产儿用量大可发生灰色综合症。现时，氯霉素主要是用在医治细菌性结膜炎的眼药水或药膏上。氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。这就是医药合成中手性的重要性，只有具有某个手性的物质才具有医药活性，而具有另一手性的物质没有医药活性甚至可

4、能有毒性，这个对我们来说是有着惨痛的教训的。老师上课时多次提到“海豚儿”的事，给我的印象非常的深刻。因此，手性药物的合成和拆分在医药合成中是非常重要的，这关系到人类的生存与发展，值得我们重视！同时也体现了立体化学的重要性，药物分子的一般是相当复杂的，所以一般的药物可能就含有至少一个手性碳，可见药物合成的难度是很大的。理化性质：氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。1、氯霉素的结构分析及合成

5、路线2．1氯霉素的立体结构分析从立体化学的角度分析，氯霉素（2-1）中C-1和C-2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有四种。这是种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D-苏型（1R,2R型）和L-苏型（1S,2S型）；另一对为D-赤型（1R,2S型）和L-赤型（1S,2R型）。未经拆分的苏型消旋体为合霉素。2-1氯霉素的碳架具有苯丙基结构，根据此结构推测合成氯霉素的方法可能有两种：（1）以具有苯甲基结构的为原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛；（2）以具有苯乙基结构的为原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯。因为氯霉素有两个手性碳，若合成方法选择不当，可能生

6、产等量的4个立体异构体，因此，从原料出发增加两个或者一个碳原子构成基本骨架和所引入所需功能基团上，都必须考虑立体构型的问题。首先要选择合适的方法，是产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。经分析可以从以下几点来解决氯霉素的立体构型的问题：（1）采用钢体结构的原料或中间体如：反式桂皮醇或者反式β-溴代苯乙烯为原料；（2）利用空间位阻效应如：甘氨酸与一分子对硝基苯甲醛反应生产西弗碱，后者再进行反应时，由于空间位阻，产物主要是苏型异构体；（3）使用具有选择性的试剂如：用异丙醇铝还原羰基是苏型异构占优势。2．2氯霉素的合成路线经查阅文献发现氯霉

7、素的合成路线主要有以下几种：（1）对硝基苯甲醛与甘氨酸的合成路线[2](图2-2)图2-2该合成路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少；缺点是缩合是消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量则产物全是不需要的赤型对映体，硼氢化钙等原料不易得。（2）对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线（图2-3）图2-3对硝基苯甲醛与乙醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用选择性还原剂将醛还原成醇[3],然后经加成、环氧化、拆分等步骤得到氯霉素[4]。该合成路线的优点是合成步骤少，缺点是各步的收率低，制约生产。（3）以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线最早是由Long和Tro