颜范勇-第十一章氯霉素的合成工艺1

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1、第十一章氯霉素的合成工艺氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏-(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((α-hydroxy-methyl)-β-hydroxy-β-p-nitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide)。11.1、概述在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式(邢其毅：基础有机化学，第二版(上)，p173)。Ch

2、em3D模拟的能量最小的分子结构：药理性质抗菌谱：伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染；对多种厌氧菌感染有效；亦可用于立克次体感染。不良反应：主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。11.2、氯霉素的合成路线氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法主要有两类合成路线：A、具有苯甲基结构B、苯乙基结构的化合物。氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用以下方法解决：①使用含指定手性中心的原料；②利用空间效应；③

3、利用立体选择性的反应方法。以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线一、以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线二、以苯甲醛为起始原料的合成路线11.2.1以具苯甲基结构的化合物为原料1)以硝基苯甲醛为原料①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式。。②与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇中间体经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是

4、有发展前途的合成方法。(2)以苯甲醛为原料硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线一、以乙苯为原料的合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线二、以苯乙烯为起始原料的合成路线苯乙烯经α-羟基对硝基苯乙胺的路线苯乙烯制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线11.2.2以具苯乙基结构的化合物为原料(1)以乙苯为原料①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线(沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制对硝基苯乙酮。此法原料易得，收率较高，对设备要

5、求较低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问题。②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经Neber重排，后续反应与上一方法相同。此法步骤多，国外有应用。Nerber重排可能经过2H-azirine中间体。(2)以苯乙烯为原料①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。11.3对硝基苯乙酮的合成工艺11.3.1以具苯乙基结构的化合物为原料(1)工艺原理芳香族亲电

6、取代反应。主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。(2)工艺过程在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃滴加混酸(含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃，静置分层。分去废酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。在5.35×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%的间硝基乙苯)。(3)反应条件与影响因素强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。乙苯：硝酸的摩

7、尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值(D.V.S.)为2.56。应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。硫酸的脱水值(DehydratingValueofSulfuricacid)，是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质量)。脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强(唐培堃.精细有机合成化学及工艺学,第二版,天津大学出版社,2002,p153)。11.3.2对硝基苯乙酮的合成(1)工艺原理钴

8、锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸-深度氧化产物。(2)工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到0.49MPa，调节尾气压力使达2.9×103Pa左右。逐渐升温至150℃。反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，