颜范勇-向生物制药工艺学过渡-第十二章、青霉素和头孢菌素

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1、第十二章、青霉素和头孢菌素知识背景抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。用途:n临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。n免疫抑制和刺激植物生长作用。n用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。12.1概述1929年抗生素作为新型抗菌药物相继问世，并以其强烈的杀菌能力而备受青睐，但由于长期大量使用，细菌的耐药性日益增强，同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点，临床应用也受到一定限制。因此，必须对原有抗生素的化学结构进行改造，以使其增加疗效，

2、减少毒副作用。抗生素按化学结构可分类：1，β-内酰胺类；2，四环类；3，氨基糖苷类；4，大环内酯类；5，其他类β-内酰胺类抗生素的基本结构：青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类头霉素类单环β-内酰胺类化学结构的特点①．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不

3、共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。过敏反应β-内酰胺类抗生素的过敏原:外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，

4、青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。对抗生素的化学改造主要有以下几个方面：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后主要改造方向。本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的生产工艺。所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，所获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。1929年，英国细菌学家AlexanderFleming发现青霉素。194O年，Florey分离提纯青霉素

5、成功。弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。弗罗里1950年:链霉囊、氯霉素、金霉素、土霉素。60年代:英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。80年代:第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。头孢菌素的基本结构:7-氨基头孢烷酸二、青霉素类(Penocillins)青霉素G青霉素X青霉素V青霉素F双氢青霉素F青霉素N青霉素K临床常用的是青霉素G和青霉素V。名称作

6、用特点药动学特点青霉素G强抗G（+）菌、毒性低；不稳定、口服效差易耐药、易过敏吸收少青霉素V同上。作用较弱耐酸，口服吸收好血有效浓度维持时间长。青霉素X同上吸收好、血药浓度较高青霉素N对G（-）菌作用较强口服吸收差青霉素Benzylpenicillin化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2

7、-carboxylicacid)。青霉素G(PenicillinG)。结构特征：母核结构—青酶烷酸（双环结构）（β-内酰胺环并氢化噻唑环），二环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内酰胺环中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状），其稳定性极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，导致青霉素失效并产生致敏物。官能团——2α-羧基及双酰胺结构（β-内酰胺环和6β-酰胺链）。立体结构——手性碳（2S，5R，6R）、环不共平面。理化性质：呈酸性（pKa2.65~2.7)，不溶于水。临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性,钠盐的刺激性较钾

8、盐小。室温下其水溶液不稳定，β-内酰胺易开环、分解。化学结构、立体结构青霉素的缺点对酸性水溶液