银屑病与血管生成因子论文

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1、银屑病与血管生成因子论文摘要:银屑病是一种炎症性疾病，血管生成是银屑病病理改变的特征之一。作为银屑病发生发展必不可少的条件，血管生成相关因子在银屑病发病机制中的研究日益受到重视。现就目前若干银屑病血管生成研究中较热点的血管生成相关因子：血管内皮生长因子，肝细胞生长因子，胸苷磷酸化酶，血小板反应蛋白等的研究进展作一综述。银屑病是一种常见的复发性、炎症性皮肤病。以角质形成细胞（KC）过度增生、炎症细胞浸润、新生血管形成为其组织病理三要素。目前研究表明：银屑病皮损处的真皮乳头层微血管扩张迂曲，通透性增高，血管数量增多.fr

2、eelRNA剪接差异而生成的不同表达产物。VEGF在体内可以增加血管通透性，促进血管生成；在体外则作为内皮细胞选择性的有丝分裂原。VEGF是内皮细胞特异性的，它能改变内皮细胞的基因表达。VEGF与血管内皮细胞表面的两个酪氨酸激酶受体kdr与flt-1结合，使胞浆内Ca++浓度上升，刺激三磷酸肌醇（IP3）聚集，这一作用被认为与磷酸肌醇特异性的磷脂酶C有关6,7。Siemeister等8报道：人工合成的VEGF变异体能抑制VEGF介导的受体自动磷酸化和内皮细胞增生。其增加血管通透性的作用可能是通过囊泡-液泡细胞器（ve

3、sicular-vacuolarorganelleVVO)起效的6。VEGF能上调囊泡-液泡细胞器功能，调节血管基底膜上窗孔的开放或关闭，它的促血管通透性增加的作用较组胺强50000倍9。另有报道，VEGF在冠状动脉内皮细胞中可能是通过一氧化氮/鸟苷酸环化酶信号级联（guanylatecyclasesignalingcascade）放大起作用的10。Detmar等9报道，VEGFmRNA及蛋白表达水平在银屑病患者皮损中明显增加，而在正常人皮肤中几乎没有VEGFmRNA表达。患者非皮损处VEGFmRNA及蛋白水平表达亦

4、增加，且出现银屑病早期病理改变。研究发现VEGF染色位于基底层上（suprabasal）的KC胞浆内，kdr与flt-1的mRNA则表达于活动期皮损的真皮乳头层微血管内皮细胞上，在正常人或皮损更深部位则无kdr与flt-1的mRNA表达。同时发现，转化生长因子/表皮生长因子（TGF-α/EGF）对培养的人KC中VEGFmRNA的表达有剂量依赖的诱导上调作用，TGF-α/EGF受体在银屑病皮损中表达也明显增高。TGF-α能刺激VEGF合成分泌。另外VEGFmRNA和TGF-αmRNA在表皮KC的相同定位也在一定程度上证

5、实了上述观点。最近有研究表明，KC通过自分泌成纤维细胞生长因子FGF-4（bFGF)上调VEGFmRNA来表达其血管生成活性11。由此可见VEGF所介导的银屑病血管生成过程是：表皮KC在受到刺激后能通过自分泌或旁分泌的形式释放细胞因子，促进VEGF表达，而VEGF则通过内皮细胞上的特异性受体kdr和flt-1使胞内发生一系列改变，促使血管通透性增加及血管内皮细胞增生、迁移，最终导致新生血管形成。二、肝细胞生长因子肝细胞生长因子（HGF）又名扩散因子（SF），是由基质细胞（stromalnbsp;cell）、成纤维细胞

6、及血管平滑肌细胞分泌的糖蛋白，受体为c-met原癌基因（c-metproto-oncogene）的产物，是一跨膜酪氨酸激酶12。在体外，SF具有刺激内皮细胞增生、迁移、管腔化的活性。体内试验证实鼠SF及合成HGF能诱导血管生成，这一特性可被特异抗体所阻断12。SF诱导内皮细胞分泌尿激酶，尿激酶与特异性受体结合，介导局灶性细胞外溶蛋白作用，SF在银屑病患者皮损的新生血管周围聚集表明SF的促血管生成活性是通过旁分泌方式起作用的12。研究表明SF能诱导内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活物（PAs），而PAs在血管生成的早期降解

7、内皮细胞外基质时所必需的。Grant等12发现，银屑病患者皮损的SF阳性染色出现在真皮乳头及乳头层纺锤状和单核细胞（spindle-shapedandmononuclearcell)中，SF阳性细胞排列于新生血管周围，但内皮细胞上并无SF阳性染色。而正常人及银屑病患者非皮损处皮肤几乎无SF阳性染色。c-met蛋白出现在银屑病患者的内皮细胞内，据此推断SF是通过旁分泌形式刺激受体起作用的。生理剂量的SF在体内试验中表现出强烈的促血管生成活性。目前看来，它至少部分是直接作用于内皮细胞的。因为：①SF在体外刺激内皮细胞增生

8、，迁移和管腔化；②免疫组化研究表明，引起血管生成的SF剂量并不能使炎症发生；③抗SF抗体能阻断血管生成。由此可见表皮是通过各种介质或其他形式作用于真皮细胞，促使其产生SF作用于内皮的特异受体，再激发一系列溶蛋白作用。但这一机制的具体环节尚有待进一步研究。三、胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶（TP）与血小板衍生的内皮细胞生长因子（PDECGF）同源，是参