猪前体脂肪细胞分化之mbd4和tdg基因作用与机制

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1、猪前体脂肪细胞分化之MBD4和TDG基因作用与机制第一篇文献综述第1章前体脂肪细胞分化及转录调控研究进展脂肪细胞是由胚胎发育阶段的中胚层细胞形成的前体脂肪细胞分化而来[13]，其形成是一个动态变化的过程[14]，其中伴随着细胞形态学结构和功能上的变化以及多种蛋白表达水平的参与，这些参与的转录因子是通过一系列基因表达相互作用来完成的，在这个过程中多种转录因子、信号通路和miRNA等发挥着非常重要的作用，已证实这些激素或生长因子的变化会影响前体脂肪细胞的分化[15-17]。在前体脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程中，相关的转录因子与调控网络发

2、挥着重要作用，这些基因的表达变化决定了脂肪细胞的分化过程。PPARγ基因作为转录因子在脂肪细胞分化时被诱导，同时在脂肪细胞分化过程中会诱导与脂滴形成和贮存相关基因的表达[18]，C/EBPα基因与PPARγ基因协同激活与脂肪形成相关的基因，且二者表达相互促进[19]。aP2也是一个关键的脂肪生成因子，对调节脂肪形成具有重要作用[19,20]。人们对脂肪细胞的研究已经深入到影响脂肪生成的相关基因的分子机制，有了大量基础数据的积累，但对于其分化的具体过程还不十分清楚，特别在表观遗传方面所起的作用需要进一步

3、系统研究，因此，从分子水平研究脂肪分化可以为猪遗传育种、改善经济性状提供数据支撑。..1.1前体脂肪细胞分化过程研究者对前体脂肪细胞的发生研究较少，其形成过程和形成的调控机制还不十分清楚，而前体脂肪细胞分化过程基本清晰，前体脂肪细胞分化为脂肪细胞总体来说经历了两个阶段，第一个阶段为前体脂肪细胞的生成阶段，首先由间充质干细胞（存在于脂肪组织中）或胚胎干细胞分化为脂肪祖代细胞，脂肪祖代细胞再分化为前体脂肪细胞，在这一过程中经历了一系列的变化；第二个阶段是脂肪细胞生成的终末分化，为脂肪细胞成熟阶段，大致经历三个时期：（1）前体脂肪细胞有丝分裂

4、克隆增殖期前体脂肪细胞呈成纤维样，一定时间后发生融合与接触，在脂肪生成激素和促进有丝分裂复合物的共同作用下进入细胞周期，经过一定时间的复制，细胞数量增多，细胞的形态发生变化，逐渐变为圆形，在这一时期，与细胞分化相关的转录因子启动，这此转录因子的启动能够加速前体脂肪细胞的分化过程。（2）终末分化阶段当细胞进入这一阶段时，脂肪细胞外基质和骨架发生一系列变化，在相关分化转录因子参与下退出细胞增殖时期，开始逐渐向成熟脂肪细胞分化，与此同时，PPARγ和C/EBPα基因表达量增高（此二者能够启动细胞分化），激活其它相关基因

5、的表达，细胞外观形态变圆，脂滴开始出现。..第2章MBD4和TDG基因研究进展2.1MBD4基因研究进展MBDs（methyl-CpG-bindingdomain）家族具有一个共有的CpG结合域蛋白，包括MBDl、MBD2、MBD3、MBD4及MeCP2五个成员，MBD可以和CpG位点结合，募集组蛋白修饰酶，在调节DNA甲基化、异染色质构造、维持基因组稳定性和神经信号、基因转录激活方面起作用[136,137]。MBD1具有甲基化结合结构域（MBD）和转录抑制域（transcriptionrepressiondomains，TRD）[13

6、8]，研究结果表明，MBD1基因存在的TRD具有远距离抑制基因的作用，当缺失TRD的时候，MBD1基因的转录抑制作用消失[139]。MBD蛋白在传输表观遗传信息到下游调控蛋白时起重要作用，MBD2对系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）患者的CD4+T细胞去甲基化具有直接活化作用，而同时DNMTS酶升高，可能要改变这种低甲基化状态，MBD2基因表达水平升高会敲减那些SLE患者过表达的基因，过表达MBD2可能引起DNA低甲基化[140]。MBD2还与癌细胞MT-1启动子特殊相关，可抑制其活性[141

7、]。MBD3由于在MBD区域发生突变，不能结合到甲基化的CpGs位点，MBD4是转葡糖基酶，在碱基切除修复系统（BER）中起重要作用。..2.2TDG基因研究进展TDG基因是单功能尿嘧啶DNA糖苷酶家族成员之一，是MUG（G：T/Umismatch-specificDNAglycosylase）的一个分支[168,169]。在人类，TDG基因位于染色体12q24.1（NCBIgeneID:6996），共编码410个氨基酸（NCBINM_003211）。猪TDG基因定位于第5染色体（NCBIGeneID:100155184），全长1729

8、8bp，共编码404个氨基酸。DNA发生突变后的修复途径主要是碱基切除修复系统，基因组DNA双链发生G/T、G/U错配时，TDG作用于发生碱基突变的互补链，从而正确识别被错配的碱基，TDG基因和无嘧啶位点的