游离脂肪酸与ⅱ型糖尿病之间的相关性研究

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1、游离脂肪酸与Ⅱ型糖尿病之间的相关性研究糖尿病是影响人们生活质量并且危及生命的重要疾病之一，根据cGarry教授提出，脂代谢障碍是糖尿病及其并发症的原发的病理生理性改变，Ⅱ型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。他甚至将Ⅱ型糖尿病称为“糖脂病”。本文就游离脂肪酸（FFA）与Ⅱ型糖尿病之间关系进行如下论述：【关键词】Ⅱ型糖尿病　　　游离脂肪酸【KeycGarryentAetabolismdisorderisthephysiopathologicchangeofdiabetesandplicatingdisea

2、se,andtherootcausesthatglucosemetabolicdisorderisdyslipidemiaintypeⅡdiabetes.HeenvecalledthattypeⅡdiabetesis“diabetesmellipitus”.So,Ipreliminaryanalysistherelationbetweenfreefattyacids(FFA)andtypeⅡdiabetesasfollows:1FFA与胰岛素抵抗FFA是指非酯化的脂肪酸，它能增强基础状态和葡萄糖刺激后的胰

3、岛素分泌量，并且是胰岛β细胞刺激-分泌偶联的必需物质[2]。许多研究证实肥胖者有明显的高胰岛素血症。胰岛素抵抗时机体靶器官对胰岛素的反应性降低或丧失，引起胰岛β细胞功能衰退，使糖耐量异常和糖尿病发生。FFA的代谢正常与否在具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的疾病发病过程中起到了非常重要的作用，FFA水平增高既可增加胰岛素抵抗，又可引起高胰岛素血症[3]。1.1FFA对胰岛β细胞的影响“脂毒性”学说认为：血浆FFA在生理浓度范围内对葡萄糖刺激的胰岛素分泌有加强作用，但是长期的FFA浓度升高可通过改变神经酰胺的浓度

4、，导致诱生型一氧化氮合酶产生增加，进而致使NO产生增加，同时NO的过氧化物增多，诱导胰岛β细胞凋亡，使β细胞体积减少，影响胰岛素的分泌。体外实验证实，用不同浓度的FFA处理培养的大鼠胰岛细胞，发现短时的FFA升高只轻微增加胰岛素的分泌，而长时的高FFA则会显著降低高糖刺激下的胰岛素分泌，尤其是第一时相分泌可消失[4]，后者为肥胖型Ⅱ型糖尿病患者胰岛素分泌的特征。同时，FFA诱导胰岛β细胞凋亡在肥胖的和体重正常的糖尿病fa/fa大鼠中均得到证实。1.2FFA对胰岛素信号转导的影响体外研究发现，高FFA可抑制

5、胰岛素与完整细胞的受体的结合，这种影响是继发于能量代谢变化之后。1.2.1抑制胰岛素受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性PTK属于SrcTK家族成员，位于胰岛素受体β亚基上，参与胰岛素信号转导。当胰岛素受体的α亚基与胰岛素结合后发生变构，诱导β亚基变构和受体寡聚化，导致β亚基的自身磷酸化从而激活受体PTK活性，并以此引起其它的酪氨酸残基磷酸化，引发一系列底物蛋白磷酸化/脱磷酸化的信号偶联瀑布。许多研究表明，肥胖伴胰岛素抵抗和非胰岛素依赖性糖尿病病人的多种组织细胞的胰岛素受体的PTK的活性降低。1.2.2促进细

6、胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的表达蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)可通过对磷酸酪氨酸的去磷酸化来调节胰岛素受体的活性。PTPase被认为是胰岛素信号转导通路上的负调节酶。在胰岛素抵抗时，PTPase的活性是升高的。有研究表明，FFA可增高肝脏和骨骼肌细胞的PTP1B的蛋白水平，提示FFA可通过升高PTP1B来抑制胰岛素的信号转导，可能在胰岛素抵抗的发病过程中起一定的作用。1.3抑制胰岛素受体底物(IRS)的表达及磷酸化程度IRS-1作为胰岛素受体信号偶联的专一性转导蛋白在胰岛素的信号转导中起着承前启后的作用。被认

7、为是胰岛素受体信号偶联的分子开关。IRS-1的结构和功能状态，即胰岛素刺激后IRS-1的酪氨酸磷酸化程度，是影响胰岛素信号转导的另一重要方面。有研究发现，FFA可抑制体外培养大鼠骨骼肌和肝脏细胞的IRS-1的蛋白表达及胰岛素刺激后的酪氨酸磷酸化，从而降低了肝脏和骨骼肌对胰岛索的敏感性。IRS酪氨酸磷酸化的改变可能是高浓度游离脂肪酸导致胰岛素抵抗产生的重要原因。1.4第二信使异常蛋白激酶C(PKC)是IRS-1的丝/苏氨酸激酶。血浆FFA的提高导致细胞内脂酰辅酶A和二脂酰甘油的增多，二者是PKC强有力的激活

8、剂，PKC能使胰岛素受体和IRS-1的丝/苏氨酸残基磷酸化，蛋白激酶C的异常使IRS-1的酪氨酸磷酸化受抑，则影响胰岛素信号转导。此外，大量临床实验揭示由FFA引起的氧化应激在非胰岛素依赖性糖尿病发展中占有重要作用。活性氧族对细胞的损伤与胰岛β细胞胰岛素分泌减少关系紧密，因此由FFA引起的氧化应激会导致胰岛β细胞功能损伤。而高FFA可诱发氧化应激，产生大量活性氧族。2FFA对葡萄糖代谢的影响Randle等首先提出糖-脂循环的概