胰高血糖素样肽-1开创2型糖尿病治疗新纪元

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1、胰高血糖素样肽-1开创2型糖尿病治疗新纪元[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[文章编号]1672－4208(2010)19－0040－03胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)最主要的病因，对西方患者而言，胰岛素抵抗被视为糖尿病发生的主要因素，对于亚洲2型糖尿病患者，胰岛β细胞功能缺陷可能显现得更为明显，β细胞功能的逐渐衰退贯穿于2型糖尿病整个病程中。英国糖尿病前瞻性研究学会(UKPDS)研究结果显示，患者一旦被确诊为2型糖尿病，其B细胞功能就已明显受损达50％左右，且从此无论开始饮食控制还是药物治疗，B细胞功能均会呈现进行性减退。因此，在临床中2型糖尿病患者除控制血糖

2、外，如何减缓β细胞功能进行性减退或衰竭、改善β细胞功能、维持甚至促进其功能恢复已经成为2型糖尿病治疗研究的重要方向。目前人们发现胰高血糖素样肽－1(GLP－1)不仅可以有效降低血糖，而且在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效果。GLP－1的出现将会为2型糖尿病传统的治疗开拓新的思路。1　GLP－1的结构、功能与代谢7早在20世纪60年代，Elfick等发现口服葡萄糖对胰岛素分泌促进作用明显强于静脉注射，并称此现象为“肠促胰岛素效应”。该现象认为口服营养物质可刺激胃肠道产生肠促胰岛素。研究发现食物进入十二指肠后，人体小肠的L细胞会在营养物质刺激下分泌GLP－1。营养物质中糖类和脂类的刺激作用最强。

3、GLP－1是升血糖素原基因编码的多肽，具有刺激胰岛素分泌的功能。GLP－1的空间构象与胰升糖素相似，其N－端区域具有结合GLP－1受体和促胰岛素合成、释放的作用。正常人餐后5～30min内，血浆GLP－1浓度即可显著上升。但GLP－1在体内的半衰期仅2min左右，主要被二肽基肽酶Ⅳ(DPP－Ⅳ)所降解成无活性的GLP－1(9－36)，DPP－Ⅳ在体内分布广泛，其中肾脏最多。2　GLP－1治疗T2DM的作用机制2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，随着时间的推移，药物可能需要不断强化直至使用胰岛素，但仍然难以长期稳定控制血糖。其主要因素是p细胞功能进行性减退贯穿于2型糖尿病整个病程中，这也得到了UKP

4、DS研究的证实。GLP－1通过如下机制可改善B细胞功能，降低血糖。7GLP－1呈血糖依赖性地刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖。GLP－1在胰岛β细胞上有特异性受体，当GLP－1与受体结合后，通过G蛋白激活腺苷环化酶，增加细胞内cAMP浓度，后者通过蛋白激酶A(PKA)途径增加L－型电压门控钙离子通道的钙离子内流和内质网钙离子释放而活化钙调蛋白，最终使胰岛素分泌作用增强。更重要的是GLP－1促胰岛素分泌作用是呈血糖依赖性的，血糖愈高，降糖作用愈强，血糖下降到一定程度时作用消失。上述促胰岛素分泌的基础是B细胞内葡萄糖磷酸化后ATP／ADP比值升高。当血糖低于5mmol／L时，GLP－1不再有促胰

5、岛素分泌作用。GLP－1这一特殊降低血糖的特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免低血糖事件的发生。GLP－1不仅促进胰岛素的分泌，还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。研究表明，GLP－1治疗24h后，胰岛细胞内胰岛素含量增加至基础的1.5倍。GLP－1促进胰岛β细胞增殖，减少凋亡，延缓糖尿病病程进展。体内外试验均证实GLP－1有抑制胰岛β细胞凋亡的特性。体内试验中，Farilla等对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠连续2d腹腔内灌注GLP－1，发现胰岛β细胞团的体积增大、数目增多，B细胞凋亡的比例减少20％。在体外试验中，Farilla等将GLP－1和新鲜分离的人胰岛一起培养，培养

6、第3天，发现B细胞凋亡数开始明显减少。有研究表明GLP－1可以激活磷酯酰肌醇3激酶(P13K)、蛋白激酶B(PKB／Akt)、蛋白激酶A(PKA)等信号分子并通过调节凋亡蛋白(如caspase-3和多聚ADP－核糖聚合酶)和抗凋亡蛋白(如Bcl－2和Bcl－xL)抑制胰岛细胞凋亡。7GLP－1抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，减轻体重。肥胖患者不论有无血糖升高，均存在程度不等的胰岛素抵抗。一方面，肥胖除了能导致2型糖尿病，还会增加许多心血管危险因素如高血压、脂代谢异常等。另一方面，体重增加是多数糖尿病治疗药物包括胰岛素、磺脲类和噻唑烷二酮类药物的常见不良反应，会使胰岛素抵抗和糖代谢异常进一步恶

7、化。GLP－1作为一种厌食信号肽，调节摄食与体重。研究提示，GLP－1可作用于分布在与食欲调节关系密切的下丘脑室旁核、垂体等处的GLP－1受体，激活受体后可抑制食欲。同时也可作用于胃部，延缓胃排空，从而减轻患者体重。外周途径给予GLP－1导致的厌食感与胃动力的迷走神经控制有关。肥胖的糖尿病患者在持续6周皮下注射GLP－1后食欲下降，体重减轻平均1.9kg。这些正是大多数降糖药物所不及之处。7GLP