缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展

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1、缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展　　任何损伤最坏结果都是导致细胞死亡，从细胞的形态学和生物化学特性上可以把细胞死亡分为坏死和凋亡[1]。脑缺血发生凋亡和坏死取决于缺血持续时间和缺血程度，轻度缺血主要引起细胞凋亡，严重缺血主要引起细胞坏死。在缺血性脑损伤中，氧化应激不但可以直接损伤细胞，导致细胞坏死，它还可以通过介导线粒体途径、内质网途径及其他途径等间接导致细胞凋亡[2,3]。　　1直接损伤(坏死)　　脑缺血导致线粒体过度产生氧自由基(oxygenfreeradicalOFR)，消耗了大量的内源性抗氧

2、化剂。已经有研究证实这些活性氧簇(reactiveoxygenspeciesROS)直接影响细胞内大分子物质如：脂质、蛋白、核酸等，使膜结构遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不可逆改变，最终导致神经元死亡。同时，线粒体应激导致CytC释放，能量衰竭进而ROS上调，引起神经元坏死。近年来，有研究者提出在脑缺血再灌中ROS的间接信号通路同样能引起细胞损伤和死亡。　　脑缺血发生时许多促氧化剂能参与氧化应激诱导的信号转递，并最终引起神经元坏死。根据氧化产物不同，促氧化酶可分为

3、三类：(1)一氧化氮合酶(nitricoxidesynthaseNOS)，产生NO;(2)环氧化酶(CycloxygenaseCOXs)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶，它们产生超氧负离子;(3)髓过氧化酶(myeloperoxidaseMPO)和单胺氧化酶(monoamineoxidaseMAO),它们产生次氯酸和H2O2。　　1.1一氧化氮合酶(NOS)和NONOS以精氨酸和O2为底物产生一氧化氮(NO)，中枢神经系统中存在三种亚型的NOS：神经元型NOS(nNOS)，发现于神经元

4、;内皮型NOS(eNOS)，发现于血管内皮;诱导型NOS(iNOS)，发现于小胶质细胞/巨噬细胞、星型胶质细胞、内皮细胞。目前的研究已证实nNOS和iNOS产生的NO与缺血性脑损伤有关，然而eNOS产生的NO因其舒张血管效果被认为具有神经保护作用。MCAO模型后的大鼠中脑微血管迅速表达的eNOS提示增加的eNOS表达可能通过增加半暗区脑血流量发挥脑保护作用[4]。随着nNOS和eNOS基因敲除纯合子大鼠的研究进一步深入，nNOS基因敲除大鼠在永久和短暂局部脑缺血中均观察到损伤面积较普通大鼠明显降低[

5、5]。另外有报道显示在缺血的大脑中iNOS产生的NO能增强COX-2的活性，各促氧化酶之间可能存在相互作用。　　1.2环氧化酶COX环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸(AA)和血栓素的限速酶，距有COX-1，COX-2两种亚型，近年来发现脑缺血后COX-2在神经元脑血管内皮细胞和脑组织其他细胞中具有明显表达，研究发现MCAO引起局部脑缺血，COX-2mRNA表达上调从而加重脑损伤，在梗塞边缘区可见浸润的嗜中性粒细胞、血管细胞和神经元中COX-2表达，COX-2在皮层的表达具有较高选择性，体现在纹状体

6、、海马及杏仁核[6]。进一步的研究发现，COX-2在神经组织中的表达可直接损伤神经元并可能引起组织损伤和脑水肿，而应用特异性COX-2抑制剂可显著减少梗死面积。　　1.3髓过氧化物酶和单胺氧化酶第三类中髓过氧化物酶(MOP)和单胺氧化酶(MAO)分别作为主要产生次氯酸和H2O2的氧化酶，髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)又称过氧化物酶，是一种重要的含铁溶酶体，存在于髓系细胞(主要是中性粒细胞和单核细胞)的嗜苯胺蓝颗粒中，是髓细胞的特异性标志，随着研究的深入发现，特定情况下，MPO

7、催化反应生成过量的氧化剂(HOCl、3-氯化酪氨酸、酪氨酰基、硝基酪氨酸等),超过局部抗氧化剂的防御反应时，就会导致氧化应激和氧化性组织损伤[7]。　　2间接损伤(凋亡)　　2.1线粒体和氧化应激越来越多的证据表明线粒体是氧化应激引起的细胞凋亡的重要靶点之一。线粒体是具有自我调节功能的ATP制造场所，提供机体所需的能量。在缺血再灌注时，发生线粒体功能失调，能量代谢障碍，由此而产生的各种线粒体相关蛋白通过直接或间接作用于凋亡级联反应，对脑缺血后神经细胞的凋亡发挥作用[8]。其中促进细胞凋亡的蛋白主要包

8、括细胞色素C(CytochromeC，CytC)、凋亡诱导因子(ApoptosisInducingFactorAIF)、核酸内切酶G、第二个线粒体的凋亡蛋白酶激活因子(secondmitochondrial-derivedactivatorofcaspase,Smac/DIABLO)。　　(1)CytC线粒体释放CytC是细胞自我破坏的枢纽，CytC由核基因编码并翻译成CytC前体，在正常情况下不参与诱导凋亡的过程[9]。当线粒体感知外界的刺激因素，如Ca2+、NO、