氧化应激与缺血性脑血管疾病

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1、氧化应激与缺血性脑血管疾病聂志余上海同济大学附属同济医院缺血性脑血管疾病年发生率不断上升0210846-4-2DongZhaoetal.Stroke2008;39:1668-1674.1984~19931994~2004卒中缺血性卒中出血性卒中卒中发病率年增加值1.23.54.31.0-1.8-3.2动脉粥样硬化占所有卒中60%RodicaE.Stroke.2009;40:1032-1037.所有卒中女性男性卒中发生数638498动脉粥样硬化性梗塞367（58%）310（62%）心源性栓塞性脑梗170（27%）116（23%）蛛网膜下腔出血33（5%）21（4%）颅内出血59（9%）46（9

2、%）微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑TIA病因与动脉粥样硬化密切相关MarcFisher.AmJManagCare.2008;14:S204-S211.TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度≥70%的占35%狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5%频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬化斑块。1.微栓子栓塞(Fisher,1954)2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞3.血液成分改变动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因缺血性卒中TIARodicaE.Stroke.2009;40:1032-1037.MarcFisher.AmJManagCa

3、re.2008;14:S204-S211.缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多单纯调脂治疗Circulation2008;117:560-8.常规治疗结果难以令人满意降脂达标患者中仍有70%发生血管事件——剩留血管风险Atherosclerosis2009.04.002.Circulation2008;117:560-8.降脂达标患者发生血管事件比例70%30%发生事件未发生事件动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象LDL-R缺乏FH患者或动物模型，LDL无法被巨噬细胞摄取但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%1?FH：家族性纯合子型高胆固醇血症动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象2?单核-巨噬细

4、胞平滑肌细胞极高浓度LDL不能诱导胆固醇在细胞内的聚积共培养研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症：<60%血脂正常者：>40%3?动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!PaulHolvoet.FutureLipidol.2008;3(6):637-649.传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加A非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜慢性炎

5、症PaulHolvoet.FutureLipidol.2008;3(6):637-649.氧化应激氧化应激氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。ROSphysiologicallevels氧化应激的检测指标AmJCardiol2008;101[suppl]:34D–42DJournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2003:41(3):360-370.3.杨永宗.IAS中国行-2006:动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.氧化低密度脂蛋白（ox-LDL

6、）磷脂酶A2（PLA2）髓过氧化物酶（MPO）丙二醛（MDA）过氧化氢脂质F(2)-异前列烷动脉粥样硬化与ox-LDLNEnglJMed1997;337:365-72.动脉粥样硬化的发生：与原型LDL(NativeLDL)通过巨噬细胞LDL-R的摄取无明显相关关系与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关O2-O2-多不饱和脂肪酸双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL表层什么是ox-LDL?LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别J.Clin.Invest1991;88:1785-1792.NativeLDLox-LDL结

7、合慢结合快氧化应激Cu2+,Fe2+,氧化酶催化内皮细胞平滑肌细胞单核细胞产生LDL-RSR-A表达减少功能下调表达增加功能上调巨噬细胞吸烟运动饮食药物血压NatureMedicine2002;8:1211-7原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较ox-LDL作用文献诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997