crp+1059g-c基因多态性与冠心病相关性的临床荟萃分析

《crp+1059g-c基因多态性与冠心病相关性的临床荟萃分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

　　CRP+1059G>C基因多态性与冠心病相关性的临床荟萃分析：戴振宇徐力辛田克钧符月琴梅喜平张萍【摘要】目的评价CRP（C反应蛋白）+1059G>C基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病相关性。方法全面检索关于CRP多态性与冠心病关系的原始研究，将符合入选标准的研究纳入。采用Revman4.2统计软件包及stata10.0统计软件包进行统计,计算合并的效应指标，基因多态性以OR及95%可信区间为效应指标。结果入选的8个冠心病与CRP多态性关系的原始研究采用Mantel-Haenszel固定效应模型合并的(GC+CC)基因型/GG基因型OR值为1.18，95%CI为1.01～1.39，P＜0.05。按地域分层分析固定效应模型中国人群OR为0.85，95%CI为0.64～1.14，P＞0.05欧美人群随机效应模型其OR为1.35，95%CI为1.11～1.63，P＜0.05。结论CRP+1059G>C基因多态性与欧美人群冠心病发病相关，但可能与中国人群冠心病发病无关，C等位基因携带者患冠心病的危险性有增高趋势。【关键词】CRP冠状动脉粥样硬化性心脏病基因多态性相关性荟萃分析【Abstract】ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetorphismofC-reactiveprotein gene+1059G/Candtheriskofcoronaryheartdisease(CHD)ethod.MethodsDatabasesethod，foralltherelatedstudiesonthecorrelationbetorphismandtheriskforCHD.Alltherelatedstudieseasurement.ThestatisticalpackagesStata10.0andReman4.2ongindividualstudiesandsummarizingoveralleffectsacrossstudiesbypropermathematicalmodel.Results9originalstudiesathematicalmodel，thepooledoddsratiofor(GC+CC)/GGinCHDgroupagainstcontrolgroupeffectsmodelanalysistheEuropeanandtheUnitedStatespopulation,OR1.35,95%CI1.11～1.63，P＜0.05.ConclusionThepolymorphismofC-reactiveproteingene+1059G/CisassociatedorphismofC-reactiveproteingene+1059G/CandcoronaryheartdiseaseinChinesepopulation,peopleorphismSusceptibilityMetaAnalysis 　　动脉粥样硬化(AS)是冠心病的病理基础。Ross等［１］提出AS病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症-纤维增生性反应的结果，近来研究证实,CRP水平与冠心病的发生直接相关,并能独立预测近期和远期心脏事件的发生，CRP基因多态性与血CRP浓度升高及心脑血管疾病发病具有相关性，从而使CRP基因多态性的研究引起关注。位于CRP基因的第2外显子的1059位点G>C基因多态性是倍受关注的一个多态性位点［2］。国内及国外均有较多CRP+1059G>C基因多态性与冠心病相关性的报道，但是单个研究间结果差异性较大。解决研究结果之间不一致的有效办法是对已有的研究进行Meta分析。因此，为了客观地评价CRP+1059G>C基因多态性与冠心病的相关性，对既往的有关研究进行了Meta分析。1资料与方法1.1资料用“C反应蛋白”、“基因多态性”、“冠心病”、“冠状动脉粥样硬化性心脏病”、“心肌梗死”、“心绞痛”作为关键词联合检索中国期刊全文数据库、重庆维普数据库、万方数据库。获得全部有关CRP与冠心病相关性的中文文献；同时以“CRP”、“polymorphism”,“coronaryheartdisease”、“myocardialinfarction”、“cardiovascularheartdisease”作为关键词联合检索Pubmed、sciencedirect等西文数据库，获得国外研究。检索时间为2008年12月5日至2009年1月10日。1.2文献纳入标准 （1）原始资料为已公开发表的文献。原始文献内容为涉及CRP+1059G>C基因多态性的基因型频率和(或)等位基因频率的病例对照非配比研究。（2）原始文献类型为设计良好的病例对照研究,(有严格的对照，对照组均排除具有非心血管疾病，且有两组人群的基本构成，冠心病及心肌梗死诊断标准采用国际公认标准，文中报告数据完整或根据报告结果能推算出分析所需数据，统计方法恰当。（3）文献包含足够的信息量用于比较病例组和对照组基因型分布差异，去除重复报告、数据描述不清无法利用的文献。（4）对各研究对照组进行Hardy-antel-Haenszel固定效应模型进行数据合并，计算合并OR值及其95%CI；如研究结果间存在异质性，则采用校正后的随机效应模型(D-L法)进行数据合并，计算合并OR值及其95%CI。检验水准采用α=0.05，P<0.05为差别有统计学意义。2结果2.1入选结果共检索出41篇关于CRP+1059G>C基因多态性与冠心病关系的文献。经过严格的筛选，剔除3篇相同在不同杂志投的同一研究，7篇数据不足不能进行统计的文献，6篇不符合遗传平衡分布，13篇冠心病组与对照组基线差异较大，4篇为综述性文献，均予以剔除，最后共有8篇关于CRP+1059G>C基因多态性与表19个入选相关研究基本情况冠心病相关性的文献进入数据合并。9个研究的基本情况及遗传平衡检验见表1。2.2遗传平衡检验 对各研究的对照组基因型分别进行Hardy-antel-Haenszel固定效应模型进行数据合并，并绘制森林图。由图1可知，合并后OR=1.18，95%CI为1.01～1.39，Z=2.07，P=0.04；合并的OR值及其95%CI位于中线的右侧，说明OR值具有统计学意义,因此在排除偏倚的情况下可以认为，CRP+1059G>C多态性等位基因C携带者患冠心病的危险性是不携带者(GG纯合子)的1.18倍。2.5发表偏倚评估产生发表偏倚的主要原因是阳性结果的研究易发表，阴性结果的研究不易发表或者研究者本身就放弃做进一步研究，这就可能导致部分阴性结果的研究未发表而最终对Meta分析的结果产生影响，首先通过绘制漏斗图观察有无潜在发表偏倚，见图2，可见漏斗图对称性尚可，但根据仅有的9个研究作出判断依据不够充足，因为通过“倒漏斗图”下结论的前提是在入选研究数量足够多。此外Funnel的对称与否没有正式的定义，也没有提供任何检验的方法。只是通过视觉的观察，判断结果在不同的观察者之间往往存在差异。入选研究越少，结论就越难以统一，因此通过观察来判断漏斗图是否对称具有很大的主观性，为了客观地评价漏斗图的对称性，以确定有无明显发表性偏倚，采用Eggers［10］法以各研究的精确度(标准误的倒数)为自变量，标准效应指标(OR/SE(OR))为应变量进行直线回归，并作了Eggers发表偏倚图，见图3。得出Eggers偏倚系数(bias coefficient)为-0.62，95%的可信区间为（-5.04～3.79），P=0.75>0.05,故不能认为有显著性发表偏倚，至少是潜在的偏倚对最终结论无实质性影响,因此纳入的文献可以进行Meta分析，按地域情况进行分层分析,以了解不同地域人群该基因多态性与冠心病关系如何（见表2），在异质性检验发现入选中国人群各研究间同质，但入选欧美各研究间异质,固定效应模型分析中国人群中该基因多态性与冠心病发病风险无关，合并效应量OR=0.85,95%CI为0.64～1.14,P=0.29。随机效应模型分析在欧美人群能增加冠心病的发病风险,其OR=1.35，95%CI为1.11～1.63,P=002。3讨论 炎症在动脉粥样硬化性疾病的病程进展中起着显著的作用。大量的临床随访研究和前瞻性研究表明稳定性冠心病患者的CRP水平是正常人的2倍，当发生急性冠脉综合征时，CRP水平将急剧升高，从而认为CRP可独立或与肌钙蛋白T(或肌钙蛋白I)共同对心血管事件危险度进行预测。加拿大Cao等［2］首次报道了CRP+1059G/C多态性,提出1059G/C基因多态性可能为冠心病易感性的候选基因,并认为CRP+1059G/C基因突变没有改变氨基酸序列,它只是通过关联其他未被发现的CRP基因功能突变或附近的基因来影响CRP表达的水平。随后国内及国外研究人员进行了较多研究，但各研究结论不完全一致，造成差异的原因涉及地域、种族、饮食、风俗习惯及研究对象的不完全匹配等，为此可进行系统评价以有效的解决所涉及的问题。本研究利用meta分析，对CRP+1059G/C多态性与冠心病发病风险相关性做综合定量评价，通过联合使用多种有效的文献检索途径，尽可能检索全相关文献以减少偏倚，严格纳入标准与排除标准，进行Hardy-eta分析方法，可避免各个研究组之间可能由于取样来自不同的总体而造成的差异，也可根据研究的样本量为其结论赋予不同的权重，而非简单的合并。因此,Meta分析最大的优点是通过增大样本量提高结论的可信度，提高统计效能。本文结果发现作为C等位基因携带者，GC+CC与GG基因型进行比较二者之间存在相关性，在森林图中其95%CI横线不与无效竖线相交，且该横线落在无效线右侧，因此认为病例组的发生率大于对照组的发生率，即CRP+1059G/C多态性与冠心病发病有关，携带C等位基因人群患冠心病的危险性高于基因型GG人群。分层分析发现中国 汉族人群CRP+1059G/C多态性与冠心病发病无关，且各研究结论结论较为一致。欧美入院研究具有一定的异质性，可能以欧美入选人群的地域差异、环境因素或入选研究人群的冠心病不同类型比例有关，因入选研究较少，未进行进一步的分层分析以了解异质性的。采用随机效应模型及固定效应模型分析欧美人群携带C等位基因人群患冠心病的危险性均高于基因型GG人群，结论无明显变化，故仍可以认为携带C等位基因可能增加冠心病的发病风险。因为该基因突变并没有改变氨基酸顺序，根据本研究系统评价中国人群与欧美人群研究结论的差异提示中国人群该基因多态性与冠心病易感性无关并且该位点的变异与其他基因位点可能不存在交互作用，而欧美人群该基因位点与其他未被发现的CRP基因功能突变或附近的基因来影响CRP表达的水平。本研究也存在一定的局限性。（1）本研究中是以医院为基础的回顾性研究,死亡病例没有被纳入。（2）对照的无法统一，可能存在一定的选择性偏倚，因此综合分析研究结论的普遍性也会受到一定程度的影响。（3）冠心病具有不同的类型，如稳定性心绞痛，急性冠脉综合征等，因入选研究较少及缺乏针对性研究，未进行进一步的分层分析。（4）本次分析只涉及单因素研究，未考虑到基因多态性与环境因素及基因-基因交互作用,而环境因素及基因之间的交互作用可能影响个体对冠心病的易感性。【参考文献】1RossR.Atherosclerosis:aninf1ammatorydisease.EnglMed,1999,340(2):115～126.2CaoH,HegeleRA.HumanC-reactiveprotein(CRP)1059G/Cpolymorphism.JHumGe,2000,55:100～101. 3赵宝春,戴秀华,杨润秀，等.C-反应蛋白水平及其基因型差异对急性心肌梗死预后的影响.中国全科医学,2006,9(10)：807～808.4丁艳萍,马周建.C反应蛋白及其基因多态性与冠心病发病的相关性研究.山东医药,2006,46(26)：36～37.5徐耕,金国栋,傅国胜,等.冠心病患者C反应蛋白水平及其1059G/C基因多态性的研究.中华心血管病杂志,2003,31(4)：274～277.6GrammerTB,MarzM.C-reactiveproteingenotypesassociatedanC-reactiveprotein(CRP)gene1059G>CpolymorphismisassociatedaCRPconcentrationinpatientsreceivingcoronaryangiography.JFormosMedAssoc.2007May;106(5):347～354.8BalistreriCR,VastoS,ListìF,GrimaldiMP,LioD,Colonna-RomanoG,CarusoM,CaimiG,HoffmannE,CarusoC,CandoreG.Associationbetorphismand acutemyocardialinfarctioninacohortofpatientsfromSicily:apilotstudy.AnnNYAcadSci.2006May;1067:276～281.9Paali＇cD,Marinkovi＇cN,Grkovi＇cB,FerenˇcakG,BernatR,Stavljeni＇c-RukavinaA.C-reactiveproteingenepolymorphismsaffectplasmaCRPandhomocysteineconcentrationsinsubjectsedcoronaryarterydisease.MolBiolRep.2009,36(4):775～780.10PaiJK,MukamalKJ,RexrodeKM,RimmEB.C-reactiveprotein(CRP)genepolymorphisms,CRPlevels,andriskofincidentcoronaryheartdiseaseintwonestedcase-controlstudies.PLoSONE.2008Jan2;3(1):1395.