克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

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1、克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展张瑜彭枫g院胸部肿瘤科在精准医疗的医学背景下，随着大量分子靶向药物的出现，非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的治疗逐步走向个体化。EML4-ALK融合基因和口服多靶点(ALK/c-MET/ROSl等)抑制剂克哇替尼(Crizotinib)的发现，为晚期NSCLC的靶向治疗推开了另一扇大门。多项研宄显示，克唑替尼一线、二线或多线治疗ALK或ROS1等基因阳性的NSCLC疗效显著、安全。然而，大多数患者在治疗10'2月后会对克唑替尼产生获得性耐药，耐药机制复杂多样，克服耐药问题是FI前而临的巨大挑战。本文通过总结

2、克唑替尼在NSCLC患荠中的治疗靶点、疗效、耐药发生机制及耐药后治疗研究进展，旨在为克唑替尼的临床用药及耐药后治疗提供一定的临床指导。关键词：克唑替尼;NSCLC;ALK/ROSl/c-MET;耐药机制;耐药后治疗;2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC患者屮被发现，继表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)之后为晚期NSCLC的靶向治疗推开了男一扇大门。克唑替尼是一种口服多靶点小分子ATP模拟化合物。多项研宄显示其一线、二线及多线治疗ALK或ROS1等基因阳性的NSCLC疗效显著、安全，总的耐受性良好，已被美国食品和药品管理局(FoodandDrugAdm

3、inistration,FDA)批准用于EML4-ALK、ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC患者的治疗。随着克唑替尼在临床的推广应用，我们发现患者通常在用药约10~12月时发生获得性耐药，且耐药机制复杂多样，是目前而临的巨大挑战。本文就克唑替尼在NSCLC患者中的治疗靶点、疗效、耐药发生机制及耐药后治疗研究进展作一综述。克哇替尼的靶点之一:ALK基重排约2%〜7%的NSCLC患者存在ALK基因重排[1]，国内NSCLC患者ALK阳性率约为3.3%~6.1%[2],其中EML4-ALK融合基因最为常见。克唑替尼的主要机制为抑制ALK激酶与ATP的结合及结合之后的自身磷酸化，从而减弱A

4、LK激酶活性以发挥作用。1.1克哇替尼的疗效克唑替尼首次人体临床试验PROFILEIOOIM纳入既往未曾接受或已接受过治疗的149例ALK阳性III/IV期NSCLC患者,给予克唑替尼（250mg,口服，2次/天）治疗，客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）为60.8%，中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival,mPFS）为9.7月。PROFILE1005_[4]_单臂研宄纳入既往曾接受过治疗的261例ALK阳性NSCLC患者，服用克唑替尼治疗，ORR为59.8%,mPFS为8.1月，其屮209例屮国患者，ORR为47%

5、,mPFS为6.9月，不良反应可耐受。以上I期和II期临床试验成为了克唑替尼被FDA和CEDA批准用于ALK阳性晚期NSCLC的基础，克唑替尼从研发到获批仅用4年时间，这同时也证明了分子标志物检测在肿瘤药物研发和肿瘤研究中的重要作用。PR0FILE1007G1是一项比较克唑替尼与标准二线化疗（培美曲塞或多西他赛）治疗曾接受过一线含铂化疗后进展的ALK阳性NSCLC患者疗效的随机对照III期临床试验，结果表明克唑替尼疗效明显优于标准二线化疗，不仅能够延长二线治疗的无进展生存期（mPFS分别为7.7月vs.3月，P<0.001）,还能改善治疗反应率（ORR分别为65%vs.2O%，P〈0

6、.001）。国内田玉梅等M报道的纵隔及左肺恶性肿瘤伴食管癌待排1例ALK阳性的患者在服用克唑替尼后，达到部分缓解，效果显著，患者耐受良好。随后，克唑替尼从二线治疗延伸到一线治疗，临床研宄结果显示疗效更优。PR0FILE10MX21是一项克唑替尼与标准一线化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）治疗未曾接受过治疗的ALK阳性晚期非鳞状NSCLC患者疗效对比研究，克唑替尼组mPFS明显优于化疗组，分别为10.9月vs.7.0月，ORR为74%vs.45%（1X0.001）,亚组分析显示克唑替尼作为一线治疗在亚裔人群中更具优势（mPFS分别为13.6月vs.7.0月，P<0.001）,对脑转移的控制

7、明显优于化疗，与化疗相比颅内疾病进展风险降低55%。来自东亚人群的研究PR0FILE1029X^l验证了PROFILE1014的结果，证实克唑替尼作为一线治疗相较于化疗可显著延长无进展生存期，且脑转移患者更能从中获益。因此克唑替尼不论作为一线还是二线药物治疗晚期NSCLC均优于标准化疗，基线有脑转移的ALK阳性患者能从巾获益更大，建议ALK阳性伴脑转移的晚期NSCLC患者一线或二线首选克唑替尼靶向治疗。1.2克唑替尼获得性耐药机制大多数患者通常在克唑替尼治