治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼（crizotinib）的合成

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1、治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼（Crizotinib）的合成Synthesisofnon-smallcelllungcancerdrugCrizotinib作者姓名：王晶专业名称：制药工程指导教师：项金宝副教授学位类别：工程硕士答辩日期：2015年6月6日中文摘要治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼（Crizotinib）的合成克唑替尼（Crizotinib）化学名3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，它是现在唯一治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NS

2、CLC)的基因靶向药物。克唑替尼（Crizotinib）在美国获批上市的时间是2011年8月。克唑替尼的作用靶点为ALK、肝细胞生长因子受体(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)，通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。据资料显示，肿瘤缩小的患者达90%，且耐受性较其他化疗药物小。克唑替尼的初始合成路线一是3-羟基-2-硝基吡啶（化合物2）与（S）-取代苯乙醇（化合物3）在三苯基膦及DIAD条件下发生Mitsunobu反应，再进行硝基还原反应，在铁粉及酸性条件下还原成胺基，随后在0℃冰水浴下乙腈作溶剂加入NB

3、S进行溴代，氨基Boc保护，后在二价钯催化下与联硼烷频哪醇酯反应并脱Boc保护，最后与4-碘代吡唑衍生物在钯催化下发生Suzuki偶联反应得到克唑替尼。该路线可对于终产物的吡唑环上的R基团进行变化，当R基团为哌啶环时合成的即为克唑替尼。改进的合成路线二是2，6-二氯-3-氟-苯乙酮先经还原反应生成醇、再进行Mistunobu反应、还原反应、NBS溴代反应、手性拆分、Suzuki偶联、最后脱Boc保护制得crizotinib；或者先将2，6-二氯-3-氟-苯乙酮还原、乙酰化，再经手性拆分、去乙酰化得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟-

4、苯基)乙醇，再经Mitsunobu反应、还原、NBS溴代、Suzuki偶联、脱保护制得crizotinib。克唑替尼的合成路线二与路线一不同之处是在Suzuki偶联对反应底物进行了改变。将路线一的线性反应变成了汇合的反应，分别合成两个重要的中间体化合物14和化合物6。首先是将化合物10在碱性条件下进行磺酰基取代反应后与4-碘代吡唑反应后得到化合物13，在二价钯催化下与双联频哪醇硼酸酯反应后得到化合物14。随后按照路线一合成化合物6后与化合物14在钯催化剂作用下发生Suzuki偶联反应再脱保护得到终产物Crizotinib（化合物1）。I

5、本文主要是参照合成路线二对其部分反应条件进行改进，减少柱层析等复杂操作，并以较高的产率得到目标产物crizotinib。对关键中间体化合物6的合成条件进行了较细致的分析与研究，第一步：将3-羟基-2-硝基吡啶（化合物2）与（S）-取代苯乙醇化合物3在三苯基膦及DEAD催化条件下发生Mitsunobu反应，96%收率得到化合物4；第二步：在铁粉及盐酸的还原条件下合成化合物5，避免使用毒性大、危险性高的镍做催化剂，无需用氮气保护，反应易操作；第三步：与液溴在冰醋酸溶剂中发生取代反应得到重要中间体6，避免了文献中反应温度-15~-10℃的苛刻

6、要求，且简化了后处理操作，产率相对较高。该路线能以三步共81%的高收率得到重要中间体6，反应条件温和，后处理也较简单。关键词：克唑替尼;合成；非小细胞肺癌;EML4-ALK;靶向治疗;间变性淋巴瘤激酶抑制剂IIAbstractSynthesisofnon-smallcelllungcancerdrugCrizotinibThechemicalnameofcrizotinibis(R)-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-5-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-

7、yl)pyridin-2-amine,whichwasdevelopedbyPfizer.Crizotinib(tradename:Xalkori®)isanorallyactive,smallmoleculeinhibitorofmultiplereceptortyrosinekinases,includinganaplasticlymphomakinase(ALK),c-Met/hepatocytegrowthfactorreceptorandc-rosoncogene1.Crizotinibhasbeenconditionally

8、approvedforthetreatmentofadultswithpreviouslytreated,ALK-positive,advancednon-smallcelllungcancer(NSCLC