--合肥复发难治DLBCL治疗ppt课件

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复发/难治性DLBCL的治疗策略徐卫南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科2015-7-9合肥

1DLBCL一线治疗策略专业资料，仅供医药卫生专业人士参考上海罗氏制药有限公司地址：上海市浦东新区龙东大道1100号P-MAR-2014.12-077ValidUntil2016.12徐卫南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科2015-7-9合肥

23免疫化疗时代的治疗瓶颈67%治愈33%难治复发免疫化疗提高一线治疗疗效但无法解决所有问题

3难治DLBCL的定义1.CultreraJL,DaliaSM.CancerControl2012;19(3):204-213.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version1.2014.难治DLBCL诱导治疗中肿瘤缩小不足50%或出现新的病灶1缓解后六个月内出现复发；治疗过程中没有反应2

4复发DLBCL的定义Progressiveorrelapseddiseasereflectstheappearanceofnewlesionsafterattainmentofcompleteremission.复发：完全缓解后出现新发病灶

5早期和晚期复发的定义目前国际上没有对早期复发和晚期复发的明确定义。有研究倾向以从明确诊断开始的12个月为界限：早期复发患者为<12个月复发患者晚期复发患者为>12个月复发患者GuglielmiC,etal.JClinOncol1998;16:3264-3269.

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82015.V2NCCN指南推荐NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version2.2015.

9复发/难治性DLBCL的治疗适合接受干细胞移植患者的二线方案美罗华在复发/难治DLBCL患者中的应用干细胞移植的疗效不适合干细胞移植患者的二线方案未来的方向：新机制与新靶点

102015.V2NCCN指南推荐的二线方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version3.2014.

11挽救方案的选择目前尚无标准二线解救方案，可供选择的常用方案包括DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE等，应选择与之前方案无交叉耐药的方案；挽救方案的不良反应可能比一线方案重，尽量避免轻率作出减量的决定；治疗前评估患者进行造血干细胞移植的可行性，对适合移植患者避免选用对造血干细胞损伤大的药物；有效率多在50%-60%,CR20%-30%,长期生存不超过10%-15%，绝大多数患者最终复发。

12复发/难治性DLBCL的治疗适合接受干细胞移植患者的二线方案美罗华在复发/难治DLBCL患者中的应用干细胞移植的疗效不适合干细胞移植患者的二线方案未来的方向：新机制与新靶点

13HOVON：研究设计SD/PD患者退出研究R-DHAP：美罗华、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂DHAP：地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂ASCT：自体造血干细胞移植BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰复发/难治性CD20+侵袭性淋巴瘤18-65岁n=239随机分组R-DHAPx2DHAPx2ASCTBEAMCR/PRVellengaE,etal.Blood2008;111:537-543.

14HOVON：移植前用美罗华使更多患者获得移植机会缓解率接受移植患者比例P=0.01P=0.03P=0.01VellengaE,etal.Blood2008;111:537-543.

15CORAL:研究设计复发/难治性DLBCLn=396随机分组R-ICEx3R-DHAPx3ASCTBEAM疾病稳定或进展的患者退出研究完全缓解部分缓解美罗华375mg/m2每2个月1次x6观察随机分组R-DHAP:美罗华、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂R-ICE:美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.

16CORAL:缓解率和生存率结局R-ICE(n=197)R-DHAP(n=191)总缓解率(%)63.562.8完全缓解未确定的完全缓解部分缓解24.412.226.927.711.523.63年无事件生存率(%)3年无进展生存率(%)3年总生存率(%)263147354251GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.

17R-DHAP与R-ICE的生存获益类似GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.0.000.250.500.751.00012345时间(年)R-DHAP：3年51%R-ICE：3年47%P=0.4899OS(%)

18R-DHAP与R-ICE在控制进展方面疗效类似GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.时间(年)R-DHAP：3年42%R-ICE：3年31%P=0.4416PFS(%)0.000.250.500.751.00012345

19不同患者亚组的2年PFS(ITT)CR/uCR/PR(%)P值自诊断<0.0001>12个月(n=140)88<12个月(n=106)46既往美罗华治疗<0.0001否(n=122)83是(n=124)51亚组分析：基于既往治疗情况GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1对于没有接受过利妥昔单抗治疗的复发患者，解救化疗加利妥昔单抗可提高有效率

201.000.750.500.2500123451.000.750.500.250012345时间(年)无事件生存率无事件生存率p=0.001p=0.1124单独化疗后复发(n=41)单独化疗后复发(n=106)美罗华+化疗后复发(n=54)美罗华+化疗后复发(n=187)≥12月后复发12个月内复发GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.先前美罗华是否使用对预后影响

214-YrSurvivalAfterMaintenanceTherapyRituximabMaintenance(n=122)Observation(n=120)EFS,%5553MedianEFS,mos57.658.2PFS,%5557MedianPFS,mos57.658.2OS,%6467MedianOS,mosNotreached62.9美罗华维持治疗vs.观察的结果GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.

22细胞起源亚组分子(IHC,Hans)R-DHAPR-ICEGisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1

23细胞起源亚组分子(GEP)R-DHAPR-ICEGisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1

24R-DHAP和R-ICE作为ASCT前的挽救治疗，它们在生存获益和延缓进展方面的疗效类似；复发越早，治疗效果越差；对一线R-CHOP耐药或缓解12个月内复发的患者，挽救方案加美罗华是否还必要存在争议；GCB患者建议选择R-DHAP方案作为挽救治疗。GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1

25NCICstudyCrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490缓解者进行ASCT

26结果619复发/难治侵袭性淋巴瘤（DLBCL419例，联合美罗华）ORR：GDP45.2%;DHAP44.0%ASCT率：GDP52.1%;DHAP49.3(P=0.44).中位随访53月，两方案的PFS(P=0.95)、OS(P=0.78)无差异毒副反应：GDP明显少(P<0.001)CrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490

27PFS和OSCrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490

28毒副反应CrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490

29美罗华在移植动员中的净化作用：大剂量美罗华+BEAM移植动员方案利妥昔单抗：动员化疗前1天，375mg/m2静脉给药，化疗后7天，1000mg/m2静脉给药，移植后d1和d8，1000mg/m2静脉给药。BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰G-CSF：10μg/kg皮下给药。GM-CSF：250μg/m2皮下给药HD-R+BEAM+ASCT(n=67)BEAM+ASCT历史对照(n=30)复发性CD20+侵袭性B细胞淋巴瘤18-65岁KhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247

30移植动员中加用大剂量美罗华改善生存DFSOSKhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247与历史对照相比在动员方案中加用大剂量美罗华显著改善DFS和OS

31复发/难治性DLBCL的治疗适合接受干细胞移植患者的二线方案美罗华在复发/难治DLBCL患者中的应用干细胞移植的疗效不适合干细胞移植患者的二线方案未来的方向：新机制与新靶点

32PRAMA研究：HDC/ASCT治疗化疗敏感的复发DLBCL复发/难治DLBCL2周期DHAPn=215疾病稳定或进展的患者退出研究4周期DHAP+放疗n=54BEAC+ASCT+放疗n=55随机分组DHAP:地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂BEAC：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺Philip,T，etal.NEnglJMed1999;133:1540&ASCO1998;1716a完全缓解部分缓解n=109随机对照了单纯大剂量解救化疗与大剂量解救化疗联合ASCT治疗化疗敏感复发病例

33PARMA研究：结果有效率(%)5年OS(%)5年EFS(%)8年OS(%)8年EFS(%)DHAP4432122711ASCT8453464736P值0.0380.0010.042<0.002PhilipT,etal.NEnglJMed1999;133:1540&ASCO1998;1716aPARMA研究表明：与传统化疗相比，高剂量化疗和自体骨髓移植显著改善化疗敏感DLBCL患者的EFS和OS

34PARMA研究：ASCT改善复发患者的EFS和OSASCT传统化疗P=.001020406080100EFS(%)0153045609075时间（月）P=.038020406080100OS(%)0153045609075时间（月）在前美罗华时代，ASCT较传统化疗显著改善复发患者的EFS和OSPhilipT,etal.NEnglJMed1999;133:1540&ASCO1998;1716a

35HDT-ASCT的回顾性分析数据来源：欧洲血液及骨髓移植登记数据库(EBMT)由主要分布在欧洲的525家移植中心自发组建分析对象：DLBCL患者，初治达到完全缓解(CR1)复发后接受挽救化疗后再次达到完全缓解(CR2)在CR2期间首次接受自体干细胞移植(ASCT)主要终点及分析方法：回顾性自身对照比较CR1阶段DFS与接受ASCT后的CR2阶段的DFS其他终点：OS、复发率(RR)、非复发死亡(NRM)MounierN,etal.BiolBloodMarrowTransplant2012;18(5):788-793.

36ASCT后CR2较CR1持续时间显著更长MounierN,etal.BiolBloodMarrowTransplant2012;18(5):788-793.0.00.20.40.61.00244872961200.8时间(月)接受ASCT后的CR2持续时间自身CR1持续时间对照P<0.0001DFS(%)

37异基因移植治疗淋巴瘤的基础有移植物抗淋巴瘤（GVL）作用；供体淋巴细胞输注（DLI）治疗移植后复发等；可使常规方法无效的淋巴瘤患者获得长期生存的可能是否存在足够的GVL效应？疗效/风险的平衡？

38欧洲历年异基因移植治疗NHL的数量SchmitzN,etal.Haematologica2007;92:1533.近十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加趋势，减低TRM，保留GVL，改善PFS及OS

39异基因预处理方案在DLBCL中的选择一项回顾性研究入组了CIBMTR的396接受allo-HSCT的DLBCL患者比较预处理方案对移植结果的影响，其中清髓性预处理(MAC，n=165)，减低强度预处理(RIC，n=143)以及非清髓性预处理(NMAC，n=88)BacherU,etal.Blood2012;120(20):4256-62.患者特征MAC(n=165)RIC(n=143)NMAC(n=88)P值中位年龄(岁)(范围)48(18-56)54(20-69)54(16-69)<0.001allo-HCT时年龄(%)18-29岁/30-39岁/40-49岁/50-59岁/60-64岁13/16/30/35/410/14/17/38/168/15/13/40/180.001男性(%)5961500.248allo-HCT时卡氏评分<90(%)3839410.977淋巴瘤诊断时分期：I-II期/III-IV期/缺失(%)25/72/331/59/1039/51/100.007诊断时骨髓侵犯(%)2624160.039诊断时B症状(%)452725allo-HCT前化疗线数：1/2/3/4/5/缺失(%)2/25/23/20/24/63/17/17/31/24/82/7/20/36/34/00.002allo-HCT前放疗(%)3248500.005allo-HCT前利妥昔单抗(%)6467730.392既往自体干细胞移植(%)183651<0.001移植前疾病状态(%)PIF敏感/PIF耐药/复发敏感/复发耐药/CR2+/未治疗复发或未知/缺失21/25/19/17/12/1/510/15/25/15/24/2/98/7/27/19/34/1/3<0.001中位自诊断至alloHCT间隔(月)(范围)17(4-238)27(5-309)36(8-198)<0.001

40OS、PFS无显著差异BacherU,etal.Blood2012;120(20):4256-62.nMAC(n=165)(95%CI)nRIC(n=143)(95%CI)nNMAC(n=88)(95%CI)P值至ANC≥0.5×109/L时间28天16486(80-90)14396(90-98)8892(83-96)0.012100天88(82-92)99(94-100)97(90-99)<0.001aGCHD(II-IV)100天16443(36-51)14343(35-51)8844(34-55)0.97cGVHD1年16335(28-43)13739(31-47)8833(24-43)0.6413年37(30-45)41(32-49)37(27-47)0.7945年37(30-45)42(34-51)37(27-47)0.605NRM100天16332(25-39)14224(17-31)8617(10-26)0.0291年47(39-54)31(24-39)29(20-39)0.0043年55(47-63)42(34-50)34(24-45)0.0035年56(48-64)47(38-56)36(26-46)0.007复发/进展1年16323(17-30)14232(25-40)8637(27-48)0.0433年26(19-33)35(27-43)38(28-49)0.0785年26(19-33)38(30-46)40(30-50)0.031PFS1年16330(23-38)14237(29-45)8634(24-44)0.4873年19(13-25)23(16-31)27(18-37)0.3095年18(12-24)15(9-23)25(16-34)0.309OS1年16538(31-45)14346(37-54)8845(35-56)0.3153年21(15-28)27(20-35)29(20-)390.3025年18(12-25)20(13-29)26(17-36)0.365

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42PET在复发/难治DLBCL患者自体移植前评估的价值CraigS,etal.Blood.2015Mar10.pii:blood-2014-10-606939.[Epubaheadofprint]R/RDLBCL基于挽救化疗后CT评估疗效的结果，CR/PR的患者才考虑进行ASCT治疗PET为挽救化疗后的疗效评估提供更精确的标准，但围绕PET在复发难治DLBCL挽救化疗后评估的作用仍有不同的意见以Deauville标准分层的PET结果在挽救化疗后、自体移植前对患者预后判断的价值回顾分析MSKCC2002至2012年间129例ITT患者资料。

43结果：PFS&OS3YsPFS77%vs49%3YsOS86%vs54%CraigS,etal.Blood.2015Mar10.pii:blood-2014-10-606939.[Epubaheadofprint挽救化疗后PET评估结果Deauville4分以上为主要不良预后因素aaIPI、12个月内复发、原发难治或者挽救化疗的方案对患者PFS/OS均无影响

44复发/难治性DLBCL的治疗适合接受干细胞移植患者的二线方案美罗华在复发/难治DLBCL患者中的应用干细胞移植的疗效不适合干细胞移植患者的二线方案未来的方向：新机制与新靶点

452015.V2NCCN指南推荐的二线方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version1.2014.

46R-GemOX方案的临床研究：研究背景入组标准：复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤(DLBCL占82%)不备选大剂量治疗(HDT)治疗方案：美罗华：375mg/m2，每疗程第1天吉西他滨：1000mg/m2，滴注速度10mg/m2/分钟，每疗程第2天奥沙利铂：100mg/m2，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后14天一疗程，最高8疗程ElGnaouiT,etal.AnnOncol2007;18(8):1363-1368.

47R-GemOX的生存和控制进展获益ElGnaouiT,etal.AnnOncol2007;18(8):1363-1368.结论：R-GemOX方案是不备选大剂量治疗(HDT)的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案0.00.20.6.0.81.0012340.4时间(年)OS：2年66%EPS：2年43%患者(%)

48R-GemOx治疗不适合大剂量治疗的复发/难治DLBCL较GemOx显著改善FFS和OS前瞻性研究比较R-GEMOX与GEMOX治疗62例不适合高剂量治疗的复发/难治性B细胞淋巴瘤的疗效和安全性主要终点：ORR次要终点：FFS、OS、DFSCorazzelliG,etal.CancerChemotherPharmacol2009;64(5):907-16.中位FFS：9vs18.5月(P=0.0014)42月FFS率：7%vs28%(P=0.0014)42月OS率：7%vs37%(P=0.016)

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50NHL003—DLBCL亚组Ⅱ期单臂国际多中心研究，验证NHL002结果；目的：评估来那度胺单药在复发/难治DLBCL中的疗效及安全性治疗持续直至PD疾病进展或患者无法耐受给药方案：*‡informationonrefractorinesstolastchemotherapywasavailablefor101patients.Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009

51NHL-003DLBCL亚组的患者特征*‡informationonrefractorinesstolastchemotherapywasavailablefor101patients.Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009患者基线特征(N=103)†中位年龄,years(range)66(21-87)Age65years,n(%)56(54.4)No.ofmen,n(%)70(68)Mediantimefromdiagnosis,years(range)2.0(0.0-18.6)IPI评分,n(%)0-1(lowrisk)22(21.3)2-3(intermediaterisk)62(60.2)4-5(highrisk)19(18.4)既往中位治疗数,n(range)3(1-10)先前利妥昔单抗,n(%)81(79)Refractorytolastrituximab,n(%)49(47.6)Refractorytolastchemotherapy‡,n(%)37(35.9)既往移植,n(%)46(44.7)

52NHL-003DLBCL亚组分析：疗效Responses(N=103)†GroupnORRCR/CRuPRSDn(%)n(%)nn(%)DLBCL(ITT)10331(30)7(7)24(23)22(21)DLBCLsubgroup:priorSCT4614(30)5(10.8)9(%)11(24)ITT=Intenttotreat.,†medianfollow-upof9.2months(N=103).NR=notreachedWitzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009缓解率中位起效时间:1.9mons中位缓解时间：NR

53¾级AEs3/4级粒细胞减少：34%¾级血小板减少：18.5%¾级贫血：7.8%¾级无力：8.7%¾级背痛：5.8%¾级呼吸困难：6%燃瘤反应：5例（2SD/3PD）NHL-003DLBCL亚组:安全性Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009

54来那度胺单药治疗复发/难治DLBCLDLC-001:2/3期,多中心,随机比较来那度胺单药和研究者选择治疗复发/难治DLBCL的研究分层：GCBvsnon-GCB疗效终点：主要终点：ORR探索性终点：PFS,OS,基于GEP的亚组分析试验终点2期:确定最敏感的DLBCL的亚型(P<0.15支持来那度胺)3期:前瞻性随机比较来那度胺和研究者的选择治疗特定亚型的PFSCzuczmanMS,etal.Oralpresentationat:ASH2014;Abstract628.

55试验设计发生疾病进展，研究者选择（IC）组患者可以跨组接受来那度胺的治疗IC组29例患者由于疾病进展接受了来那度胺的治疗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性CzuczmanMS,etal.Oralpresentationat:ASH2014;Abstract628.

56所有患者GCB(IHC)Non-GCB(IHC)GCB(GEP)ABC(GEP)LEN(N=51)IC(N=51)LEN(n=23)IC(n=25)LEN(n=28)IC(n=26)LEN(n=14)IC(n=16)LEN(n=11)IC(n=16)ORR,%28122612291221134619Pvalue0.0790.2790.1790.6420.206中位PFS,周13.67.910.19.015.17.113.27.182.06.2HR0.640.820.500.770.44Pvalue0.0410.5500.0210.5060.105中位OS,周31.024.630.024.932.320.430.020.1108.418.6HR0.911.230.701.120.47Pvalue0.6730.5260.2530.7670.144与IC相比，来那度胺可改善DLBCL患者的PFS，这种改善在non-GCB亚型中更显著29例患者由于疾病进展从IC组跨组接受来那度胺治疗1PR(3.4%),5SD(17.2%),22PD/death(75.9%),1unknownCzuczmanMS,etal.APhase2/3Multicenter,RandomizedStudyComparingtheEfficacyandSafetyofLenalidomideVersusInvestigator’sChoiceinRelapsed/RefractoryDLBCL.Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2014;December6-9;SanFrancisco,CA.HR,hazardratio;wks,weeks.

57来那度胺单药较IC可更好改善PFSCzuczmanMS,etal.Oralpresentationat:ASH2014;Abstract628.

58来那度胺单药较IC可更好改善Non-GCB亚组PFSControl=IC.CzuczmanMS,etal.Oralpresentationat:ASH2014;Abstract628.

59不适合做移植患者的其他二线方案R-GEMOX:美罗华375mg/m2d1+吉西他滨1000mg/m2+奥沙利铂1000mg/m2CEPP:泼尼松20mg/d+环磷酰胺50mg/d+依托泊苷50mg/d+甲基苄肼50mg/d（口服化疗）1.LopezA,etal.EurJHaematol2008;80(2):127-132.2.ColemanM,etal.Cancer2008;112(10):2228-2232.3.VacircaJ,etal.2010ASHAnnualMeetingAbstract2806.4.ZinzaniPL,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk2011;11(6):462-466.5.FriedbergJW.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:498-505.治疗方案研究作者(年份)患者人数OR(%)CR(%)PR(%)OS(%)CEPP2Coleman200875693633--R+苯达莫司汀3Vacirca20103351.615.236.4--R+沙利度胺4Zinzani2011233530518个月：55.1%R±单药化疗5姑息治疗，减轻毒副反应，提高生活质量局部放疗5有症状的局部大包快，可行局部放疗

60当前治疗策略小结二线化疗基础上加入美罗华能够显著增加CR机会，尤其对于既往未接受美罗华化疗且晚期复发的患者而言ASCT目前是这一阶段患者的最佳长期缓解的治疗选择，Allo-SCT适应症和地位仍需进一步探讨由于存在美罗华耐药的问题，并且SCT也受到年龄、脏器功能以及体能状况等诸多条件限制，因此寻找新的治疗机制和靶点是未来的趋势

61复发/难治性DLBCL的治疗适合接受干细胞移植患者的二线方案美罗华在复发/难治DLBCL患者中的应用干细胞移植的疗效不适合干细胞移植患者的二线方案未来的方向：新机制与新靶点

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64ABT-199forDLBCL

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67总结联合美罗华提高了难治复发DLBCL患者缓解率SCT能够为复发难治性DLBCL患者带来希望随着对DLBCL分子生物学背景的深入了解，大量新的作用机制和靶向性药物陆续被提出，具体疗效仍有待进一步的临床研究进行确认

68Thankyou!