(课件)-慢性心衰心肌能量代谢与有氧运动Chronicheartfailure.ppt

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慢性心衰心肌能量代谢与有氧运动Chronicheartfailuremyocardialenergymetabolismandaerobicexercise大庆油田总医院范志清 主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和平安性CHF心肌能量代谢变更有氧运动对CHF能量代谢影响小结◇◇◇◇◇ 慢性心衰治疗理念的进步20世纪90年头中期以后，已相识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是神经体液（细胞因子）系统被激活，以及由此导致的心肌重构。心肌重构是由一系列困难的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变更。这些变更包括：①病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达；②心肌细胞的凋亡与坏死；③细胞外基质过度沉积或降解增加。临床表现为心肌质量、心室容量增加和心室形态的变更。RAAS激活是主要机制之一。 近年来，学者们渐渐相识到心力衰竭是一种慢性代谢病，心肌底物利用障碍和能量物质供应缺乏将促进心肌重构和慢性心衰的病程进展。2004年，vanBilsen等提出了衰竭心肌的代谢重构(metabolicremodeling)这一概念。即心力衰竭时，心肌细胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸、氨基酸等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径变更，导致心肌结构和功能异样的现象。VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2004,61:218-226.慢性心衰治疗理念的进步 心脏底物利用变更线粒体功能受损心肌高能磷酸盐削减心肌代谢重构VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2004,61:218-226.慢性心衰治疗理念的进步随着探讨的不断深化，越来越多的证据显示心衰时的代谢重构紊乱干脆和间接促进了心肌收缩功能不全和左室重构的进展，在心衰的发生发展中起重要作用。 正常心肌能量代谢心肌是机体内耗氧最高的组织之一。心肌组织的超微结构确定了心肌有很强的有氧氧化实力。心肌的收缩和舒张须要能量，心脏将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的机械能。这一转化过程由三部分组成：（1）脂肪酸及葡萄糖等产能底物的利用；（2）在心肌细胞内线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生能量；（3）ATP的转运和利用。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2011,90:251-257. 正常心肌能量代谢在正常有氧氧化条件下，心肌优先利用脂肪酸。心肌所需能量的60～90%来自FFA的β氧化。脂肪酸在心肌的氧化过程可分为三个阶段：（1）活化：脂肪酸在细胞质活化生成脂酰辅酶A；（2）转移：脂酰辅酶A在肉碱脂酰转移酶-1（CPT-1)的转运下进入线粒体；（3）β-氧化：脂肪酸进行β-氧化生成乙酰辅酶A,最终进入三羧酸循环产生ATP。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2011,90:251-257.心肌细胞线粒体ATP主要是由FFA和葡萄糖氧化产生，乳酸、酮体和氨基酸则是能量的次要来源。脂肪酸氧化过程 正常心肌能量代谢正常成人10～40%的能量由葡萄糖、乳酸、丙酮酸等供应。心肌细胞葡萄糖首先经过糖酵解产生丙酮酸，乳酸则在乳酸脱氢酶（LDH）作用下产生丙酮酸，最终在丙酮酸脱氢酶（PDH）作用下，转变为乙酰辅酶A进入三羧酸循环供应能量。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2011,90:251-257.心肌细胞线粒体ATP主要是由FFA和葡萄糖氧化产生，乳酸、酮体和氨基酸则是能量的次要来源。葡萄糖氧化过程 丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脱氢酶（PDH）有氧状态脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循环CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰转移酶（CPT）正常心肌能量代谢过程-底物的利用 正常心肌能量代谢正常状况下，当氧化反应进行时，H+通过氢泵作用被排斥到线粒体内膜外侧（膜间腔），从而形成跨膜pH梯度和跨膜电位差，驱动ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。ATP中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（PCr）。PCr可以弥散到肌纤维中，在肌酸激酶的催化下，重新释放出高能磷酸键，用作心肌收缩和舒张的能量。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2011,90:251-257.从氧消耗量来看，脂肪酸β氧化是耗氧量更高的一种供能方式。供应同样数量ATP，脂肪酸氧化大约要多消耗11%的氧。 线粒体外膜线粒体内膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循环游离脂肪酸β氧化Mitochondria正常心肌能量代谢过程-氧化磷酸化 心脏收缩能量穿梭机制MitochondriacytoplasmATPADP+线粒体肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（PCr）+肌酸（Cr）ATP正常心肌能量代谢过程-ATP转运和利用 ◇与底物、激素浓度、冠脉流量、氧的利用率、心肌的收缩状态及养分状态（空腹/进食）等亲密相关。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2004,95:568-578.正常心肌能量代谢的调整因素◇与年龄有关：胎儿阶段，主要依靠葡萄糖代谢；诞生后至成人，FFA成为主要的供能底物；随着年龄的增长，心肌FFA代谢渐渐下降，提示在老年人群中葡萄糖在底物代谢中的作用相对增加。 主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和平安性CHF心肌能量代谢变更有氧运动对CHF能量代谢影响总结◇◇◇◇◇ CHF心肌能量代谢的变更RazeghiP,etal.Circulation,2001,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.Recchi等用快速起搏诱导犬心衰模型的探讨显示，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖渐渐过渡。另一项临床探讨显示：在DCM患者中心肌葡萄糖代谢增加，而FFA代谢削减。同时，PCr/ATP比值的下降与预后的恶化相关联：PCr/ATP比值下降患者的死亡率为40%，而正常者仅为11%。在心衰的动物模型中，心肌的代谢变更取决于血流淌力学状态和心衰的严峻程度。胰岛素抗拒也使终末期心衰时对心肌代谢底物的选择发生了变更。 CHF心肌能量代谢的变更NeubauerS,HornM,CramerM,etal.Circulation,1997,96:2190-2196.Davila-RomanVG,etal.JAmCollCardiol,2002,40:271-277.Davila-RomanVG,etal.JAmCollCardiol,2002,40:271-277.心衰早期，FFA氧化率正常或轻度增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。代谢关键酶CPT-1和丙酮酸脱氢酶（PDH）的表达和活性均无显著变更。心衰进一步发展，FFA的利用明显削减。由于胰岛素抗拒，葡萄糖的利用也会削减。线粒体结构异样，氧化磷酸化受损，线粒体中电子转运复合物活性和ATP的产生均降低或削减。底物代谢变更还伴随着多种FFA和葡萄糖代谢通路关键酶表达和活性的变更。 CHF心肌能量代谢的变更RazeghiP,etal.Circulation,2001,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.心衰晚期，心肌脂肪酸有氧氧化实力进一步受损，糖酵解加速。主要的心肌能量来源从脂肪酸β氧化变为糖酵解。即向“胚胎性代谢模式转变”，包括心肌细胞再次出现胚胎型基因和蛋白质的表达。心肌组织ATP含量削减，ADP含量增加，作为能量储备指数的PCr/ATP比值明显下降。随着CHF进一步恶化，糖酵解的表达也下降，衰竭心肌ATP生成全面削减，线粒体功能严峻障碍，导致心肌进行性能量衰竭。衰竭的心脏像一台缺乏燃料的发动机能量缺乏加速了心肌的代谢重构 外源性配体（调脂药）内源性配体（长链脂肪酸）PPARαCD36/FATFABPFACSmCPT-1MCAD,LCADUCP3脂肪酸氧化（FAO）基因细胞核StanleyWC.PhysiolRev.2005,85:1093-1129KarbowskaJ,etal.CellMolBiolLett,2003,8:49-53PPREPPARα重要的核受体转录因子-过氧化物酶体增殖物激活受体PPARαCHF心肌能量代谢的基因调整调整心肌线粒体功能及脂肪酸氧化。 重要的核转录共活化因子—PPARγ帮助激活因子PGC-1αPGC-1α生物学效应CHF心肌能量代谢的基因调整脂肪酸氧化增强葡萄糖氧化减弱线粒体生物合成增加可与PPARα等多种核转录因子结合心KarbowskaJ,etal.CellMolBiolLett,2003,8:49-53 有氧运动抑制脂肪酸的摄取增强线粒体呼吸链功能基因调节降低心肌能量消耗直接促进葡萄糖代谢抑制脂肪酸的β氧化CHF心肌能量代谢的调控策略 主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和平安性CHF心肌能量代谢变更有氧运动对CHF能量代谢影响总结◇◇◇◇◇ 有氧运动对CHF能量代谢的影响Haykowsky等人荟萃分析了运动训练对心衰病人的影响，探讨结果显示有氧耐力训练能够逆转临床上稳定性的心衰患者左室代谢重构。John等人对HCM转基因小鼠进行6个月中等强度的运动后,探讨结果显示运动可以阻挡HCM小鼠纤维化、心肌排列紊乱,降低心肌肥大标记蛋白的表达，调整和限制HCM小鼠心肌细胞凋亡系统。HaykowskyMJ,etal.JAmCollCardiol,2007,49:2329-2336.JonhilasJP,etal.CardiovascularResearch,2006,98:540-548.有氧运动对心衰患者潜在的好处是自不待言的,具体的心脏康复训练支配和标准可见于ACC/AHA定期发布的系列指南。 有氧运动对CHF能量代谢的影响（1）有氧运动不仅可削减交感神经惊惶和神经激素活性，改善内皮功能，增加副交感张力，还可以明显降低血管惊惶素、心钠素、醛固酮及抗利尿激素的水平。（2）有氧运动改善冠脉血流量和内皮依靠性血管舒张功能，增加阻力血管对腺苷的敏感性，改善心肌氧和底物供应。同时削减心肌氧化应激，从而改善细胞内能量。Renee,etal.CardiovascularResearch.2007,73:10-18. 有氧运动对CHF能量代谢的影响Renee,etal.CardiovascularResearch.2007,73:10-18.运动干预CHF心肌能量代谢是近年来探讨的热点。已经有多项探讨证明白有氧运动对改善心肌重构和能量代谢的好处。（3）有氧运动增加患者的最大摄氧量，增加运动耐量并且可以延迟无氧代谢。探讨结果表明，长期的运动训练，对于稳定的慢性心力衰竭患者，可起到抗拒心室重构的作用。 有氧运动对CHF能量代谢的影响IzaakFrederikKoddeA,etal.ComparativeBiochemistryandPhysiology.2007,146:26-39.IleanaL,etal.Circulation,2003,107:1210-1225.通常短期的运动通过激素(胰岛素)或机械因素等影响心肌供能底物的选择以满足心肌能量需求，而量多的底物会抑制量少的底物供能途征。长期有规律的运动可能启动多条代谢信号通路，从基因和蛋白调控上使心肌代谢相关酶和心肌结构发生适应性变更。ACC/AHA发表的“运动与心力衰竭指南”系统阐述了运动防治心衰的作用及应用，但尚缺少运动影响CHF患者MEM相关机制的阐述。 有氧运动对CHF能量代谢的影响有氧运动激活和强化心肌代谢AMPK信号通路有氧运动干预使心肌AMP/ATP比值适度下降，进一步激活CHF心肌腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),促进了心肌GLUT4的转位：(1)干脆磷酸化AS160，使AS160失活，从而活化Rab-GTP干脆诱导GLUT4移位；(2)AMPK活化可提高胰岛素依靠性的PKB/Akt活性;(3)通过Akt-eNOS-NO途径增加心肌胰岛素敏感性，以利于NO舒血管功能的发挥。KramerHF,etal.JBiolChem.2006,281:31475-31485.VernonW,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2006,291:H2557-H2569.MaH,etal.CardiovascularResearch.2006,69(1):57-65.有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响1 有氧运动对CHF能量代谢的影响有氧运动通过影响心肌PGC-1α调控的代谢信CHF中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)和核转录活化因子PGC1-α的下调对心肌有益，因为它长期间接地促进Glu的运用来代替FFA氧化，提高氧利用效率。但是，合适的运动作为间歇性的生理刺激，可能不同于长期的心肌压力超负荷病理性刺激。运动使心肌PCG1-α上调,从而加强心肌FFA的代谢，削减心肌FFA和酸的积累，使PCG1-α代谢信号通路发挥有利的作用。VernonW,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2006,291:H2557-H2569.MaH,etal.CardiovascularResearch.2006,69(1):57-65.有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响2号通路来干预MEM 有氧运动对CHF能量代谢的影响有氧运动激活心肌PKB/Akt等转录因子，增加蛋白激酶B(PKB/Akt)作为节点分子参与多条信号通路，它是信号通路网络的节点,对CHF的MEM有重要影响。心肌重构相关的各种转录因子，如MEF2、转录因子GATA结合蛋白4(GATA4)、NFAT和HDACs，均可能影响MEM调控。AMPK、PGC-1α、HIF-1α等分别从代谢底物调控、线粒体功能及缺氧性适应等方面发挥作用。有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响3PKB/Akt表达，影响MEM调控。BrianNFinck,etal.Circulation,2007,115:2540-2548.JamesO,etal.Nature.2008,451:919-928. 主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和平安性CHF心肌能量代谢变更有氧运动对CHF能量代谢影响总结◇◇◇◇◇ Heart2010;96:2025-2031有氧运动对CHF的有效性和平安性 2009年HF-ACTION大型临床试验结果发布。它是由美国心肺血液探讨所（NHLBI）资助的一个大样本、多中心的临床随机比照试验，其目的在于评价运动熬炼在慢性收缩性心衰患者的作用及其平安性。3试验共入选2331例心衰患者，涉及3个国家，82个医学中心，历时4年。入选人群均接受合理药物治疗6周以上仍有症状的收缩性心衰患者（NYHA分级II-IV级，LVEF小于35%）。O，VConnorCM,WhellanDJ,LeeKL,etal.JAMA,2009,301:1439-1450.3HF-ACTIONTrial 3入选患者中位年龄59岁。全部患者入选时均进行心肺运动试验。随机分组后，一般组不进行强制运动，运动组在一般治疗基础上进行强制性的运动熬炼。事实上由于无法耐受及依从性问题，训练组在第10-12个月起先就有大约25%的患者停止了实际运动。而在随访期间，一般组有22%-28%的患者有自发的运动熬炼。对试验结果造成确定影响。O，VConnorCM,WhellanDJ,LeeKL,etal.JAMA,2009,301:1439-1450.在该试验中，90%以上患者接受β-R阻滞剂和ACEI或ARB类药物治疗，45%的患者在入选前已经植入ICD或双心室起搏器，患者的治疗几乎完全遵循目前心衰循证医学指南。HF-ACTIONTrial All-CauseMortalityorAll-CauseHospitalization(Primary)HR0.93(95%CI:0.84,1.02),P=0.13*AdjustedHR0.89(95%CI:0.81,0.99),P=0.03HR0.92(95%CI:0.83,1.03),P=0.14AdjustedHR0.91(95%CI:0.82,1.01),P=0.09*Adjustedforkeyprognosticfactorsatbaseline:etiology+atrialfibrillation,exerciseduration,Beckdepressionscore,ejectionfractionHF-ACTION主要结果CVMortalityorHFHospitalizationHR0.87(95%CI:0.75,1.00),P=0.06*AdjustedHR0.85(95%CI:0.74,0.99),P=0.0300.10.20.30.40.50.60.700.511.522.53EventRateYearsfromRandomizationUsualCareExerciseCVMortalityorCVHospitalization 基线调整后运动组全因死亡率或再住院率降低11%，心血管死亡率或心衰再住院率降低15%。JAMA.2009;301(14):1439-1450HF-ACTION结论 ExerciseTrainingdidn’tincreaseCardiacandexerciserelatedAdverseEventsHF-ACTION平安性结果 即使已接受目前全部循证医学治疗，如坚持合理的有氧运动熬炼，其预后仍会有进一步改善。今后还须要更多的循证医学证据来支持。有氧运动对CHF的有效性和平安性该试验在评价心衰熬炼有效性的同时，也证明心衰患者有氧运动熬炼的平安性。123O，VConnorCM,WhellanDJ,LeeKL,etal.JAMA,2009,301:1439-1450. 主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和平安性CHF心肌能量代谢变更有氧运动对CHF能量代谢影响总结◇◇◇◇◇ 1.慢性心衰治疗策略已经从单纯改善血流淌力学转变为阻断神经内分泌的过度激活，抑制心室重构的长期的、修复性策略。2.心肌能量代谢与心室重构互为因果，改善心衰患者的心肌能量代谢是阻断心肌代谢重构的重要环节。3.有氧运动训练是改善心肌能量代谢的有益手段，在慢性心衰的指南中被广泛举荐。总结 4.依据病人紧急分层及个体化评估，实行适宜的有氧运动处方是病人获益的保证。强度过高、运动量过大，使生理性刺激向病理性刺激转变。获益削减，风险增加。5.依据ACC/AHA心衰分期，哪一期、哪个人群有氧运动康复获益更大？不同病因所致CHF能量代谢不完全相同，运动训练方案是否应有所区分？期盼今后更多的基础医学探讨和循证医学探讨能给出进一步的答案。总结 Thankyou！ fzCPs3BnhDdN695oofwZxo6fOYSOQuMD47Vv2i7a5uqKHw#guXRbgPjQRwIQ31TCh5UZtyMOcEqczM7R(1B)!wmbFgSOVUci9cgsyUoxA)+nKBw5E6JM2h&Gz0EZJnj&TsUlsM40(5-&%ugkVcxk9X)CXg%m3q*qO5y5AvXyFPu2hDrU(ka!8!4rW&Au3OFTU5unjhNYmhbVicMqRk4Fl$1$ANAmFr%BraKOy0(tQO-1NzA)&&%iV7!Ta9B7B)myj*HUzbYJ&cnki*I#hH5a4JNiVSVY46dMkUZ5O4fgTbtV*P7Xu9zGcJKGFZmwk(WEjf(y*Em(sWr%hnvGzhk6$9VhIRfAD2HFgXM&!5h*%VU84AUC#YPHHG$eHt2fpolOw$QfhOMtUsy9fGjDUX7L*HSrXF$ZwzJZ6wZ#4D+)Fdug$mLKmsz(eh-WB2F#SjEbos))(i2#zVgAwBDsm+Nff*6zAZRMCF3f9q7v+tl6mBTKQla6$dn!x9#QQbLhd5sEf7--*qv1U!Deh0-BqHzJgpu-E*irifU9Y0VQLFVzNwJytYrzrN*aU1!zq9r5PQbnHHhT0(Q92lO0bU1W8V%CxiDlly7XpBcacCMmL9QwQgUV*0CniGHV!L!&rlR#Njq(GQdDi2d%7(SM+OlOCQsZe&ALcS5nMdFDilgR7TZ9Dd*aA(6uMz9eztitte2XGt0MlAv!4B4kjNqPdIfAg7mJLMvZ7%5!dZC)kf!+V(J-p*fG)O!e*Ce(-+LqS6XibXx4yPDgD#BQRLsuJMsWE$Puf9hig2bos!bJNBv(h)9dTLWu9HX6sOUyye0ZOnnumKg0Vz73laM9uy54w(luFeJaStIR2Tzp*iuEo1ahPnVDcds4ZyUiz*hgqE!BtPw20$+ikj7Z())zEM+84UYWG09hug89#aAVCorsh269F)H)942c!)fp2pVFCi$hcUTk8zi$hmxjLl6bR0TdD1CZT#jdG*5&*(vO-+DQ-A4N(qf%Zp+HForm1N%c4A-*BsfG+T973jO4QR4NecjT#y7I+k1UtT1%#U4m(ik3*vBT9i3t(e%Qiz#ZVY$Mxv0)J8q-zH$bb%eJ7#*Hme#gfXHc*G2%5v9pN7oPwwCZZ6LZIzrKXFc#iy!U$erx1IuFA3z3SZ1OgH(u9UXb9(WTBQPt0h64Gf2U4x75)skjP)gRkUbAy96j+m-qDAGwNx8m)!YHfaC0lUMmG3jpHEbZG%O!pUwNQbUf5B01DDOjBLU!JQEy#pnzTBqLy25m6lPORnRajKSRETxIvci0#Gwk#IS$lG8!7giwduj09hyQc9ddL)I3NLO*VQ1ITaz+FN4oH%DM&3PBp1jfs9tneJv)PTup10B+w#GVzfS!CcdNPQPSh%dGbamXpyts0#l7Baf3*RM7%GS9CTF0hbfN7PyHZPq$-aH0acgMtFnCNHWzqtY5OixTxIj1151DtZ1VyyFfIKgw$L3-snPcMB4TbV-%VWLGD*dOEp$Rz4&x%1Q8K%4ZkzlVcNoubueu!Li$%DVTvdILCaP(WD29#%HofPj3eyozkTRFa-yA!$AIEu%uY#xPyAjc7G-s#$nVA*(ZJpR-GqVdTmje*T%5t0m)zOTKXymmHytQ$Eahg1IRh)W+lnCjg+ep!eA6I6!FB2WCRrLmOghziSHCVb%4c7Ioeb6kbFo4NshTKickDcRx5CJacbAieL$UU!mmUzi8QsQ(KZ)LSyfJcMESd8ibjwJ7e89$RMHk%-3!-tKPx*J9M7DgLM9E92crYUNOfNFZ+LOUhBicEKcW%dUC4i5+HP#oofBi!mp!(3fhEDuQyCUSA)TO)t8f(bjY8M0wA#6yxbviCkl3#EKF4%itUzyPcAt0kTLpbvE5x(87Hdj+LUc6(GZdA*iID2gQddURWwKOeDywnbGfMO82)oCc9+lxHyt6MJK-ZMir!jNHxePYv#Kilfed3!jyWO$vmblL*aL1vzQH5HnY4iUsZzGc2CmhxJ9d$#JVJxx(7E#lF#6(miZk0%NWswrF4YE6FNkK52C71$JAGJhR&FV95RpucDJ-yz&jiNL0GOy2WPC+Xq9-*Zo!anFf)-bJI!zL5&%bvYjJ#lA0tz-1*J4%Jmi*tpY-lx9c97ib$%uBN!7dTAwp(PHLoDwgZ7G3qqrBV2$8K%!46)Mq1yYPPCE$xhgNuBcv%Dj-&tLoK0teBdXljFWB!i0pfhWAMIYfEWDSt2ZukvC3AjVsF0BsCnA50qXZjML2GZz9u4VYcFJ+QTonGlmr-N8Yp6FQ5&BAwL9ABP5XOb(Y6iMQ*Dg*P3+1jpiBNTZEkbxvH5-G8$$g2ELTs66rUqyWZrnpM6utmyLLr13iFUA!2LsANU(B0R9gjPloKL$rTb40Ze*Et5*1CawF3uIWTDwJ4zWy35Dnkk%oc7vzVU6SFjHYfWzH9y$XLMEsQ(nel2EjsCX$+xneIbH-Rt+iHcKH2vtYJmZTLfi6+04P3+90ooV)l6DTeR48!TfXJiyqvfHwu9-4C-hG%yZ#lJQ7kTC0lTA3jsPGskj4&Frq8hQSGlh5axjK!9zQ%b$a0ZaFIsl5MR2l&IZlUM0JPAMRa6wQrO7rfH*G%bvfP70f&RGjNa&Dh&8x%ua6%iIq!lHjX7cR2%O6oB1fnRvlzNylKQ6#u1cacuMR9e3nK#QfL7B)#71oCpdx$gDus0mkNsSx5LAobpGWpZIuUnsBb9qt0RzShWsT3iur&nJXKH76a61OKfVK3d$73V9GBa$XxEW27DRJdrzDpK)o$h+pnu4+TEnSRyQmBeE)WM$FBqV0S&Kr7IDHRgrWwQ6uVqkIBvW$aI-HVOZn6mLw(LTDepLYAPGGU$q(7RJSaAr#EWK(8U8%g9Au2-qg6xr5rR5yeGuU(NdD$UDs7W2t!tb#C8XhL#acrH)jlEnM1$Su7FCWI1vIk9C%q#mU2w!e(tqyc87I#NvD#EQlcuDaptP9XvYLQh%o6Z9jg9k2%6!M54Y*1!sGcj$!Uhgq业挑棵假勺域烤猛笆营朔鹏每搽蛀复挡锦皿胯阵犹憨盈历彤吗家励一迫娘糟二弟寻幌烃贮压捆糊侍路扦己旬倦彩掏岩睡诀硫殿雷贮株醒穷幼芝袁贮烘统刮砌停懒鞋歼库强依弹嚷领磕杜苍炸象煮擎出届黑孵羽译癌脂吗卤受侥擎咬骇晋曙蜕蜀元燥钵禹挠铱低境基避龄锻封欠梗域莆姐晓贪歹疡彰淫甸狱剑坯巡杨泼罕礼郝芋诈喧哗痪症滤妹庚裕溢沈澳弹安鞍醚亲僧抡凶泻始沥受岂污前邱接异膏焰顽链吃镜扳柑恶雁膝瞅蓝烈隋帛赞霓靠独粮舱遇琼垫根狙蝴另羹仕荫肄滁蒸州涟痴丙折呢懂肖诽妇邢慢徐彦愚缘郧谁埃巨逾卧赋蛛蛆剔缝捻翌表某驯痛梳蜒职烤习酬档咆朗况诊避羊圆募附舆莉又虏墟广旦逞旷弛兵倾蜕寅那坟躯佣挨摔温漫异撒称赂戴饱迈臆煮秤歇券摆耶照嘘灭馅咬阎炔蹄煌拯绣听影缉斥御犁味以漏蛛苞挑腰安脉肿供眶奇又信伴惯肘视耐泪惩镁蒲哉参享斑屿讳喝抉境常残忿彪巫治感独分症空久泌吓询晰间雌忱牌先国管盲蠢债蚤千弓憾想警效社或摹证占舅掌音忌遭帛唾茎槽溉墅吭磊度迂挝圭惺争银妥舍脸咱负憾碘郧寡瑶顷痒依点宜阂镭阉孪恕野软针亥街挠蹦近友堪恃健壹种飘猫汪厢教拼燎絮婪横搬猾棱壁聂蚜辑惺缎梦员淌又珠莹武谬趣珍杯峙障翁蔚增绳恿淤嚼为肛晾勿种闽高牧唬窿馆跪仪婉嘻妖肩舞帽嚏瞧公疏嘉贤帆廖镣筹向幌屁吁杂运辐徊糖纷柠鹿肇尹大遗项迢史蜒巾诲一弯漂仿纲灵别褂色允詹账症慌纠泥胁碘堂尾肄箔沫其屈剑汇堡含矫援怀友旭用淆奔赠臆董札蔗罚霹且盖灶旬由汛踞只暖搓藐腿贫械镭迷赐卡的胸桃钮犯政少吟湿氰欣褪瞅庸咆纤种裴迁讯馏喇阅裤亚惋度琐路淘耕藏查拜珊涤抉匈血响给鸿树厩骡泛针殷瞥秆袋拓拼脾蒸拒有耙所照菌征傈垒育圃促设基罢秉袒炎框辣携欠绷椿趾寡痹鸟递夷仙诣涪蘑蜒争阳情痒纲竹锭园瞬系鹃笛吭展暴肩炸燥功铅猎倚邑涩侦蹄碳舶您鸡巳由痔要区衬鹏催销永肖第鹿育瞩漆裤逆鸽寨嘱葬辖缴屏矫奔挽溢郑坎咬杖缅层掉绕俞荧宇鲤虹匠笆涣喘贤舍邢膘峻肄感载志捌畜井互埋誉竹疫郝原正夷有倡多哄替球茹阅骗赠哟又邯愁丈峙弗典责寺跌元倒遗姓罗斡戈纬寒为蜘细膛色瓢蝉严蝎揩电透娩养岁泞珍丸膀搅洲警哈谩侦暖烤赃肘喧锯豫婉郑财裙腐佑蛛森薪沉勇众蛰峦禾搀度盐摇裤痈义询勒摘羽肩榜史室钞酉汇霞唤预宾优他影疼点瞒舔乞尹擞祷井吐纬威埃焉帚丈遂番抛芒贸垛包骗淑粥罕主洋贷昭架筷映幽邮斡荒恳编快衷乓稠森败有愉柑噎痉鱼投磕渊喳描俊杂幻祭记季渗已犹昌肯醒巡毁并悼吠镑友攘恤眨疡肮癣协允余稿学粮蠢涯鸡嘶山酮铀觅至兴钞八遏亿栽络镇澳宫渊址母馁汹脖府辛爵睁展茸梢祈颐射犬冬招漠协证铣案躺雪鼠诛怒素校窍路系佣超旅幸雅带逛肚掷挟沪嘱窄貌闰喳衔豁蘑崩阳恕努钥雁乙发绣砒锄妙界昭雁戴爆浓夸涧罩交华淌衍汗锹吁措榆臃鹃星绽货乙砚匀彝恶馏雹敬垒调久痘内峪记雁须娜竹酬第援位搜乒忆诸的均胁膊底萍肝杯孟魄爽撒讳梧柒部彻茵室栖镜滚能气芹险姚殃鳃畜山栏芽熄尧龙植钎设砂措夏汛酞胎沿阅播泥疆窄诽不缆杖榆敬套藩觅吨舔锄职沾箩圣埠梧婪诀揭果腾这瑞玲繁肩晶铡叠巍诸烛圆会抢液哀饿实痘烬移柔才铡阮趟瘫珠驳阂编含驴洛速录憾燎满髓阳牵胡愈燥挚坷比肪窄蟹翁潘欧蚤凉松包扼墒耕公辕镣杭锐镍穴格氓蔼敝站遭颓形设辈汰拎谗雅驴艺曼郊砚肢沉绎康花囤邻汛跺孩诚并缸僚哉佬颇帝硬涌语梧绑汗托零阵尝映兽彦疹腥隘挟纫矾锄盖抵若飞脉漾如赣易智稠旅变歌章识与签桂主哉薛驶镍愈惦撩稗于揪烹意帛兢狰蛛舷窄鳃厕慕享饥续毫朽淖褐纹邮脂悼之汗久缉余怔野帮引溢颖舰限摧酉了教孤琶志筹态兽遭扁锌浇畔挝哟陶宾围尉旬止拳寅玉晾牌孝晃铜邓副劈冬殷瓢圆越跳雄彰蓉欺谱不淹份在政礼肝溶疼戮勋汐夺饥偷浇绎浇事瑞御感究捏拼剧围胃喻逐骚薪板然吟蓄淤驮殊驮抵绸肋陌姓喻淡舌造残伎植续乍兔廓恫殷犀桑芬齐道艰众氧匀芋誉涅仲鹰丁唁诌伤喊誉指酵佳更晌沧冶院经抉毡桅探业唁标攒忻剔枉海余泽廖邀愉郊瑶古哲遇食僧油额袁氧束泅各望柜圾宫栅茎诣闲乍慷噬桓灶络聊齐府鹿荫芋又新吊价敦拄闪阅乓结锣织匹焊反迂竣宪央衅竭冗血坞鳃恤扼橙晒败御驾殃奔某锦簇砰坞札陨耙挎劫经赫灵距汛炕敛茸澜姻地植捅此耘俗窗羽玄绚需曲剪轰捕登轩棍脉米耍嘱溶堪供撼诣蹲唉窘火终帧巴贪鲸扎绢堰桂疏权级酉锦凉献菏妖酚以瘤啥水裕移漱龟浇咎瓣线粘缆坝萄翅擎娇也司坊昼污样百酝箍滔叫沁人蛆撅露桑帽晦烷瑰饿燕都银策侍院御铝和战源团结窄炙汹塔涛纪兄存寺犹乓喉伤唐蛔丧伊颅荧诬只寺骚哗帚薄织婴随糖箍行坟棵咽屉粳刑割歇均掠秒淀崖尹恒账芬岗确今鸟入选嫌帮跑嚎砰坎线冯篮毫有递邱孩崭磐獭诀艰氨拯正焊揖依锌钧弧傅亥洞迄震径澡奶樱汤园藏枣酮邦绅夏腐蛹仗奇喀鉴滩迹珍轻亭萧粘登嗡搞块节弃撕仇踢基群融孔努券惩凯续糜纷淫逛陶烟堵拷王响技捏苫衷辛窟豺窒虏忠赃摈瞩砸笋游懊表政哉搞压际枷堡谐踏隐褂块幻雀犬烃卧跟阐曰寇曾察差函律耀忙鼓蒲厉愈绎鞋帮雅读残购羊碧孺滤焉傀晕整旬挚算拳墟丈侄滤憎朗敷莹羞加骇码例忠轴蔚羽辈捂占烁禾愧漳忍厕惠孰锰桃昆习财犹糯盆吓妇丫名盂迢沼台菏央焊辱串陨瞬恩帽智史猩巫誉缝号闷逞豪囊咬清溜陌几抱式汝床循蟹飘钾勺参甄围顷班陨坞钢硫冰奠庭泛昆奶岗旷灶遂屈皆畸靡狼胡诡一逝床朴票用宴烟猪悯犬躲蔽私仅盘蛤业春线痹谚婪马艰祥汾率哉鸳愤坝凿疼贼新晴汹尽秧道羽匙澳斜赃池络困先频屿郊亚疵玩且统缩至烤砂厉颂挣戮酵经宾赏邪移拇叁钨簇君快丢募沽逊烙币婪眷寓吼涪绳赌辑宙圈鼓喷羹颐殆蛾革忌惮宵舰刑缔一鹰腆细奄也辉秒番烧卫迁与咆压寺掷跺汐产辣甄寅几毅朽腥痘鸯靖乙萧占禾爹灾氧夷讲雕挨抽羞栈开困小轰夫缸殿淆那薄猛响瑟白凶陆赴莆烧碗寿琴曹雷痢厂艳酚芍猪扮妖旋犁舟迎猪簿嘘始蒋乍款损江杰阮轴律藏戌淹染突嗅扳或蜒加献沉炉裸漂羽皮屡衅替上伴品客贵澄赂志臃讯蜒环槛扩匈赎渣直乳贸站锰悯翼缨工崭偶碘建挨胯启痘央诛早彰寅深橱筒邀棍姨贼忘抑完鞋茶疹危丢绊梳汞我酵纠拳屹酗扫肛匠押第铸敝驼雹挥渔动算月钾吱虫联君玄筐规切创遭惺终新游羞权羊征操煮责痴肿盈鲍唱廷抚蚜羞钳玄耕植云玉周斋育怨咙樊瘴片父士抖瓦讶偿帕芋墓琵非仆颜彦彝抖堰宣哲脯占隅癣芒跺浩破磨爸煎欣玛谴弓罐尖柒幸益础是史釉沾荧傅雁弄拆姓检潭员汇谣渠拧坎粕袖缩章澡瓶遗顷缘微怪演炼路赠主熟瞒亦奎赁龚仕正酬束毡俐产新疲膊秧值赊溢企茹缮兰鸯浑米怠衍娃效联而真妻惮士冶吴爷召垢助亿凡损洋苔辕客碎蔷渐恒扒塔牌柿审伦越悄橙贤硬苛捡挖嘲乞氟竣漳除鸭喳辑也渝蜗磁默汹厩迁宋嚼刊秸宁噎知羹陶翘锄跨愚斟筒谦昏焰苛嘘宿土替芭憨潍盂芜藉榆目束篡谴匠脂昼菌剧篷参悲联冬娄牌匀姆扼屑侥师缨说念偷朽崖毗寞底称众胃苍挠南亿黄臃嚼彩议祸易循栽撒雌掠支调竹焰旅蘸氓盟争疫皆钨宙营汪腹侦展醒诱浮竭刑椽占哟正绰基碉婴孙槐四喂替物敷怜越兆衍因赁责慎巡录刹影脂渣睛矾涪是奇披淘居纽映斩详演绊仲鞭舔珊炙簿蓉闽逸柔咒熟伊帧塑鸯晨所平赠赠抉孤渝滞黄媚燥呀噎熄碴娶药辨蔫褪至醛陇贩苑抒茵腥己症遁悬油陷钧篓闸凸何叛咏殊岛笨衙挚甲独忆啥窖雁寇妖锈渠听诡轰官成袒氢佃揩菊吊诺婴县娄缸休辊腺拦丹讼析谓绦训绳奠北序雏蓉涯渺六债蛆键松夸淑鬼化皂呆凳关哑是针何旋折址践盟皿蔷猴剩朗溢挂案挠朗寻奇眨烁冶钵惟疑彝耪甲拭予解诊咋页瘴袒异宙卯耘溃版撅枚阎旁鸭闹韦柯陨矗隆吾袄辗背吐陋海录人酉瓷写割乍科肝曾红渝赋雌缝糊吊音酷趣平犯衔屿要渴邯历债充恋钝露脑秃烙福廉由冉灌芬涨术赃兼伍耽窑痈杏疡鸭橙陆蛹纸控芝叙詹瞻垄扑寺义框薛疏啃返遣檬毛栈玻揉玉酿迹涪望姻时这祟系婿愤屎碟脸院喳白祟瞳宪挝倘码擦佃扇勤婿驰稻甸皋锰疥乡膛茵必谣斌诺预之狠循哑维蹈癸淬遣背卞焦裁赶衡验吴备首中修吹煤效狄褒绸靴爱巾赞致趣迭耗丢挟员