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1、细胞凋亡与疾病ApoptosisandDiseases早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式,一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis），另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmedcelldeath,PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis）。一、细胞凋亡的生理意义细胞凋亡是机体维持自身稳定的一种基本生理机制，正常脏器的形态和体积平衡等，都是通过正常的细胞增殖、分化和凋亡三者间的平衡维持的。另外机体还
2、得必需经常地通过凋亡清除损伤的、衰老的和突变的细胞。所以细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因此，近年来对于细胞凋亡的研究，已成为医学界的关注热点。二、细胞凋亡的特征1．生化特征：①胞浆内Ca2+浓度升高。②细胞内活性氧增多。③质膜通透性变大。④DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成~185bp为基数的有序片段。⑤Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高。2．形态学特征：①胞膜完整，外形发泡状，②胞质浓缩，细胞器紧聚。③染色体紧缩呈月牙状，凝聚在核膜周围。④形成膜包的
3、凋亡小体(apoptoticbody)，被附近的细胞或Mф吞噬消化清除。⑤细胞凋亡可发生在正常细胞群中的单个细胞。三、细胞凋亡的激发因素细胞凋亡的参与分子都是在基因控制下组成性存在的，都是以非活性的酶原形式存在。只有当其中某个关键效应分子的酶原被诱导激活后，才引起效应分子间的级联反应，最后导致细胞死亡。在正常生理情况下，细胞凋亡与细胞增殖一样，是自身平衡进行的，但亦可受许多诱导因素激发加强，或受阻抑因素而减弱。糖皮质激素、兴奋性神经递质谷氨酸和转化生长因子-β(TGF-β)可分别激发淋巴细胞、神经元和肝细胞凋亡；IL-2、NGF
4、和睾丸酮可分别阻抑T-淋巴细胞、神经元和前列腺细胞凋亡。Kerr(1972年)提出细胞凋亡学说，但进展很慢。一直到九十年代才进入研究高潮。Ellis(1991年)研究蠕虫，在其发育过程中凋亡131个细胞。是与三个死亡基因（celldeathgene,ced-3,-4,-9）的调控密切相关。ced-3和ced-4基因的表达产物呈现促凋亡作用，ced-9基因的表达产物呈现抗凋亡作用。当ced-9激活时，ced-3和ced-4被抑制，则细胞存活；当ced-9基因不活动时，ced-3和ced-4激活，导致细胞程序性死亡。以后不断在哺乳动
5、物细胞中发现很多种这三个同源基因及其表达的同源分子，掀起近年来关于细胞凋亡分子生化机理的研究热潮。一、BcL-2族分子BcL-2:bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质BcL-2最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（Bcelllymphoma/Leukemia-2,BcL-2)而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。其中一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak,
6、Bok，BcL-Xs，Bad,Bid,Bik，Hrk，Bim等。二、半胱天冬蛋白酶（caspases）Yuan(1993年)从哺乳类细胞中发现第1个Ced-3同源分子，叫白细胞介素-1β转换酶（Interleukin-1βConvertingEnzyme，ICE），Pro-ICE含404个氨基酸，分子量45KD。在一定形式下可自身催化产生20KD和10KD二个片段，聚合形成（p20）2(p10)2杂四聚体，为活化的ICE。到1998年底为止共发现有14个Ced-3同源分子，分别定名为Caspase1-14。Caspases的分子
7、的结构特征Caspases的分子均具有下列的结构特征：①以无活性的Pro-Caspases形式存在。②在Pro-Caspases的N端均含有一段P2-P27的前区域（Prodomain）。③活性形式均是由2个大亚基（17~20KD）和2个小亚基（10~12KD）组成的杂四聚体。一分子Pro-Caspase只能分裂产生1个大亚基和1个小亚基。④在大亚基的C端均含有QACXG（X=R.Q或G）的活性中心，其中半胱氨酸（C）是必需氨基酸，故Caspase是属于半胱氨酸蛋白酶类。Caspase的分组Caspase的分组有的是按其催化特异
8、性而分为三组有的是按其前区域中共含某一具有嗜同性结合功能的区段分为：1.CARD-Caspase:包括Caspase1,2,4,5,9,11,12,13等。2.DED-Caspases包括Caspase-8,10等。3.下游Caspase包括Caspase-3,
