细胞凋亡与疾病2

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1、细胞凋亡与疾病（Programmedcelldeath）主要内容：1、定义2、细胞凋亡过程与调控3、细胞凋亡发生机制4、细胞凋亡与疾病一、定义体内外因素触发细胞内预存的死亡程序引起的细胞死亡过程。细胞凋亡的生理意义：1、确保正常生长、发育：胚胎发育过程中，指（趾）间组织通过细胞凋亡形成指（趾）间隙。2、维持内环境稳定：受损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的细胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。3、防御功能：被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、DNA降解，阻止病毒复制。二、细胞凋亡过程与调控（一）细胞凋亡过程：1、凋亡信号转导、凋亡基因的激活、细胞凋亡的执行、凋亡细胞的清除：细胞内外因素通过受

2、体、第二信使（cAMP、神经酰胺）进入细胞内信号转导途径，启动凋亡基因、合成或激活执行凋亡所需的酶和相关物质（核酸内切酶、凋亡蛋白酶），细胞解体，凋亡细胞被邻近的吞噬细胞清除。细胞凋亡过程凋亡诱导因素＋受体cAMPCa++神经酰胺死亡信号转导凋亡相关基因激活DNaseCaspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞2、凋亡细胞的主要变化形态学：（1）表面微绒毛消失，脱离周围细胞。（2）胞浆脱水、体积缩小、固缩。（3）内质网扩张与胞膜融合形成膜表面芽状突起（出芽）。（4）核固缩成团、染色质集中分布在核膜的边缘呈新月性、马蹄形。称染色质边集。（5）胞膜内陷分割包裹胞浆形成泡状小体。称凋亡小体（细胞凋亡

3、的特征之一）。凋亡小体形成后迅速被吞噬细胞清除，没有细胞内容物外漏、不伴有炎症反应。生化学的变化（1）DNA片断化：核小体（200个核苷酸）之间的连接区受核酸内切酶作用断裂，形成片断。在琼脂糖凝胶电泳中呈现特征性的“梯状”条带，这是判断凋亡的客观指标之一。（2）核酸内切酶的激活：该酶以无活性的形式存在于细胞核内。凋亡基因启动后，通过细胞内Ca2+/Mg2+（激活）和Zn2+（抑制）激活依赖二价金属离子的核酸内切酶，激活核酸内切酶。在某些细胞内也存在非依赖二价金属离子的核酸内切酶。（3）凋亡蛋白酶的激活：凋亡蛋白酶是一组对低物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白水解酶，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶

4、。目前发现凋亡蛋白酶有13个成员。其主要作用是：①水解细胞蛋白质结构，灭活细胞凋亡抑制物；②水解凋亡过程中的相关活性蛋白，使其获得或丧失生物学活性。如凋亡蛋白－3酶原在凋亡蛋白－9的作用下转变成具有活性的凋亡蛋白酶－3。细胞凋亡与细胞坏死的比较凋亡坏死性质生理性或病理性，特异性病理性，非特异性诱导因素较弱刺激，非随机发生强烈刺激，随机发生生化特点主动过程，有新蛋白合成，耗能被动过程，无新蛋白合成，不耗能形态特点胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩细胞结构全面溶解，破坏、细胞肿胀DNA片断化，电泳呈“梯”状条带DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状炎症反应溶酶体相对完整溶酶体破裂，局部炎症反

5、应凋亡小体有无基因调控有无凋亡细胞的电镜观察染色质边聚呈新月形核浓缩呈球形凋亡与坏死的比较正常细胞凋亡早期，核染色质致密，彼此分离，有核泡形成，细胞器和胞浆浓缩凋亡细胞进一步降解，细胞膜内陷并包裹胞浆形成凋亡小体凋亡小体被邻近细胞吞噬，不引起炎症反应坏死细胞核染色质凝集边界不清细胞膜破坏，引起炎症反应凋亡细胞DNA链断裂示意图凋亡细胞核酸内切酶将DNA链切断，形成bp数为180bp的整倍数的片断染色体细丝放大后的核小体及其连接DNA电泳结果正常凋亡坏死三、细胞凋亡的调控（一）细胞凋亡相关因素：1、诱导性因素：启动预定程序的因素。（1）激素和生长因子失衡：激素和生长因子是细胞正常生长必不可少的因

6、素，两者失衡可启动凋亡。如应激时糖皮质激素增加可启动淋巴细胞凋亡。（2）理化因素：放射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药、氧自由基等。（3）免疫性因素：免疫细胞分泌的免疫分子引起免疫细胞、靶细胞凋亡。（4）微生物：细菌、病毒等。如HIV（人类免疫缺陷病毒）可诱导CD4+细胞凋亡，导致免疫功能低下。2、抑制性因素实验证明抑制细胞凋亡的因素有：细胞因子（白细胞介素－2、神经生长因子）ACTH、睾丸酮、雌激素、Zn2+、苯巴比妥、EB病毒等。（二）细胞凋亡的信号转导细胞凋亡信号转导包括诱导因素、细胞内细胞凋亡信号、转导途径、启动凋亡基因、核DNA片断化、蛋白质降解、细胞凋亡。在整个信号转导途径中有以

7、下特点。1、多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统。2、偶联性：死亡信号转导系统与细胞增殖分化信号转导系统有交叉、偶联，同一信号在不同条件下可引起凋亡、也可引起增殖。3、同一性：不同的凋亡诱因可通过同一途径触发凋亡。（阻断某一环节可阻止多种诱因引起的凋亡）4、多途性：同一诱因可通过多途径触发凋亡。（阻断多个环节才能阻断某一诱因引起的凋亡）（三）凋亡相关基因促进凋亡和抑制凋亡的两类基因的协调确保