细胞增殖分化凋亡与疾病

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1、细胞增殖、分化、凋亡异常与疾病Evan,GIandVousden,K.(2001)Nature411:342肿瘤的发生过程增殖分化凋亡细胞【细胞增殖】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。细胞异常增生与疾病细胞周期分期M-期有丝分裂胞质分裂间期G1=M和S期间的间隔S=DNA和中心体复制G2=S和M期间的间隔分裂间期前期前中期中期后期末期胞质分裂期有丝分裂2001诺贝尔奖LelandH.Hartwell1970s“检查点”酵母遗传学~100CDC基因始动基因TimHunt1980sCyclins海胆PaulM.Nurs

2、e1970sCDKs酵母细胞周期调控细胞周期素（Cyclins）细胞周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制子(CDKIS)●细胞周期素【类型】CyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T.CyclinProteinkinaseprocessregulatedCyclinD1-3Cdk4,6G1-phaseprogressionCyclinECdk2G1toS-phaseCyclinACdk2S-phaseprogressionCyclinACdk1SthroughG2CyclinBCdk1M-pha

3、se细胞周期素的降解:蛋白酶体介导的泛素化降解用实验在哺乳动物细胞中证实CyclinD是细胞通过限制点所必须的●细胞周期素依赖的蛋白激酶（CDKs）CDKs是一类丝氨酸，苏氨酸依赖的蛋白激酶。【CDK1活化启动cellcycle】CDK1活化CyclinB与CDK1结合、磷酸化CAK对CDK1活化部位的磷酸化CellcycleThr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）【CDK活化与调控细胞周期】▲CDK2与cyclinE结合，CDK4、CDK6与cyclinD1、D2、D3结合pRb磷酸化游离E2F释放↑启动G1

4、期【CDKs活化部位与抑制部位】CAK对CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。活化部位(CDK1Thr161)和抑制部位(Thr14、Tyr15)磷酸化▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用▲CDK2与cyclinE和A结合后识别染色体ARS促进S期▲CDK1与cyclinB1结合(Maturationpromotingfactor,MPF)启动M期▲CDK1与cyclinA结合启动G2期磷酸酶P80cdc25DNA合成启动S期【抑制途径】▲CDIs通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CD

5、K的激酶活性。▲P16INK4a通过结合CDK4单体，阻断它与cyclins的结合。●CDICDI可特异性抑制CDK的活性。▲Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4dCDK4、CDK6▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1CDK2【检查机制】●P53：能与DNA损伤部位结合的AMT磷酸化P53，磷酸化P53上调p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间。■细胞周期检查点（Checkpointofcellc

6、ycle）细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。DNA损伤检查点G1/SCheckpointDNA复制检查点S/G2纺锤体组装检查点G2/MG1期S期CDK生长信号cyclin/DNA损伤,其它刺激p53p21►细胞周期异常与疾病（Abnormalcellcycle&diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulationofcellcycle】■细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常）■监控（检查）机制受损（Theimpairmentofcheckpointsystem）细胞增殖分化异常与相关疾病增殖异常

7、分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血肥胖症恶性肿瘤白癜风遗传性血红蛋白病银屑病前列腺肥大肌营养不良畸胎瘤动脉粥样硬化先天畸形家族性红细胞增多症X-连锁-球蛋白缺乏症高IgM血症恶性肿瘤肿瘤是一类细胞周期调控异常的疾病。1．细胞周期驱动机制失控■cyclins过表达【CyclinD1过表达】（癌基因）▲基因扩增（主要原因）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因扩增过度。●染色体重排CyclinD1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下CyclinD1合成增加甲状旁腺腺癌●染色体易位t(11:14)(q13:q32)CyclinD1受Ig重链基因