细胞增殖分化凋亡异常与疾病

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1、第八章细胞增殖和凋亡异常与疾病细胞增殖和凋亡异常与疾病AbnormalCellProliferation,ApoptosisandRelatedofDisease裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）瘤细胞为什么会发生？AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases《细胞增殖异常与疾病》AbnormalCellProliferationandDiseases一、细胞周期及其调控细胞周期概念（ConceptandphasesofCellcycle）【CellProliferatio

2、n】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。细胞增殖异常■细胞增殖↓、分化不良（过度）组织器官发育不全■细胞增殖↑、分化不全肿瘤发生【Cellcycle】Cellcycleisdefinedasaperiodfromtheendofonedivisiontothebeginningofnextdivisionofaproliferativecell.细胞周期分期（Bystages）G1→S→G2→M【细胞增殖过程】细胞增殖异常细胞生长DNA复制细胞分裂细胞周期细胞周期的控制（Regulationofthecellcycle）细胞增殖异常

3、1.细胞周期自身控制（Regulationofintracellularsignals）细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）Keyspot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpointofcellcycle。RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals■Cyclin与CDKs●Cyclin【Classification】Cyc

4、linB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T。细胞增殖异常CDKPSTAIREcyclinCDKCyclin/CDKCombine图Cyclinbox结构与功能100aa组成cyclinboxCyclin-COOHH2N-催化亚基调节亚基Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白Cyclins相关CDKs细胞周期作用相关蛋白低物降解ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4

5、(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期变化图细胞增殖异常PEST短寿命蛋白C-末端都有一个(或一个以上)富含Pro(P),Glu(E),Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），丝氨酸（S），及苏氨酸（T）残基)的40个aa残基组成的结构域，简称PEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性。PEST样序列中3个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将3个赖氨酰残基都进行突变，s

6、te3p的泛素化和胞吞会严重受损。Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解细胞增殖异常泛素蛋白质降解的蛋白质SUMO【CDK1活化启动cellcycle】CDK1活化Cyclin与CDK1结合、磷酸化CAK对CDK1活化部位的磷酸化Cellcycle●CDKs家族CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1~9。细胞增殖异常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）细胞增殖异常【CDKs活化部位与抑制部位】CAK对CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。▲活化部位（CDK1Thr161）磷酸化▲

7、抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用▲CDK2与cyclinE和A结合后识别染色体ARS促进S期▲CDK1与cyclinB1结合(Maturationpromotingfactor,MPF)启动M期▲CDK1与cyclinA结合启动G2期磷酸酶P80cdc25【CDK活化与调控细胞周期】▲CDK2与cyclinE结合，CDK4、CDK6与cyclinD1、D2、D3结合pRb磷酸化游离E2F释放↑启动G1