叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用.ppt

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1、叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用汇报人:郭金荣手性胺类药物都含有手性胺官能团，其合成方法主要分为传统的外消旋体拆分和不对称合成2种。不对称合成主要包括2类方法：①以Mitsunobu反应为代表的SN2反应。该法在药物合成中应用广泛，但该类反应会产生大量的三苯氧膦，且有时构型反转不完全导致产物的光学纯度不高；②亚胺的不对称还原。依据氢的来源不同又可分为2种方法：一种是在金属催化剂和手性配体催化下加氢还原，但手性配体及催化剂均较昂贵，限制了其在工业化生产中的大规模应用；另一种是手性辅剂诱导，即醛(酮)先与

2、适当的手性辅剂缩合形成亚胺，再经原，最后脱除手性辅剂的辅助部分。辅剂诱导合成手性胺类药物，应用最广的是甲基苄胺。1997年，Ellman课题组通过固相合成首次得到了物理、化学和光学性质均稳定的光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成手性胺的新型辅剂引起了研究人员的广泛关注(图1)。叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1)易于与各类醛或酮形成亚胺；(2)由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；(3)在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很

3、好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；(4)酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量(图2)。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况卡巴拉汀(rivastigmine，1)，化学名为(S)-N-甲基-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]氨基甲酸苯酯，是诺华公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于治疗老年痴呆症。一、卡巴拉汀的合成山西师范大学李伟东于2015年发表的硕士论文“氨甲酰基硅烷与α-羰基酯的加成反应和手性α-氨基酰胺的合成”中“2-(N-叔丁亚磺酰

4、基)亚胺基酰胺类化合物的合成”第60页的机理——叔丁基亚磺酰胺进攻α-羰基酰胺的α位羰基生成中间体D，D中的氨基氢原子发生1,3-迁移生成中间体E，E加热失水生成产物F。卡巴拉汀的合成徐刚，文富华，陈卫民*等人于2010年发表“胆碱酯酶抑制剂(S)-卡巴拉汀及其类似物的不对称合成与活性研究”第5-6页——形成手性“C＝N”后,再用CH3MgI加成得到.该方法之所以立体选择性高是由于CH3MgI与亚胺形成了一个稳定的六元环过渡态,以CH3MgI与(S)-N-(3-甲氧基)苯亚甲基亚磺酰亚胺(3b)的加成机理为例见

5、图2卡巴拉汀的合成叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1)易于与各类醛或酮形成亚胺；(2)由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；(3)在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；(4)酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量(图2)。卡巴拉汀的合成具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物与醛（通常为甲醛）在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基化衍生物

6、的反应称为Mannich（曼尼希）反应。卡巴拉汀的合成曹轩，陈晓娟等人于2012年发表的“甲醚芳醛类化合物的脱甲基研究”第二页中“三溴化硼脱甲基反应”中提到三溴化硼是常用的强脱甲基试剂，不论单甲氧基还是二甲氧基苯甲醛，都能脱去甲基，且实验中以脱单甲氧基反应收率最高，几乎能定量得到产物。最后一步为F-C酰氯酯化的过程。课题组论文马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“DiastereoselectiveElectrophilicα-HydroxyaminationofN-tert-Butanesulfinyl

7、Imidates”Scheme1.NucleophilicReactionsofN-tert-ButanesulfinylImidates叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1)易于与各类醛或酮形成亚胺；(2)由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；(3)在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；(4)酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量(图2

8、)。课题组论文马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“DiastereoselectiveElectrophilicα-HydroxyaminationofN-tert-ButanesulfinylImidates”Scheme1.NucleophilicReactionsofN-tert-ButanesulfinylImidatesTable1.InitialAttemptsto