泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中作用探究进展

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1、泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中作用探究进展　　[摘要]泛素-蛋白酶体途径是真核生物中非溶酶体蛋白降解的主要系统，主要包括泛素，26S蛋白酶体和酶系统E1、E2、E3。泛素-蛋白酶体参与调节细胞周期进程、抗原递呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程。研究发现，病毒可以利用泛素系统调控病毒的基因转录、抑制细胞凋亡、降解抗病毒蛋白、促使病毒出芽和释放等逃避宿主的免疫监视。深入理解泛素-蛋白酶体在病毒感染中的作用可以为抗病毒治疗提供新思路。[关键词]泛素-蛋白酶体途径；病毒；感染[中图分类号]R373[文献标识码]B[文章编号]1674-4721（2014）02（c）-0191-0

2、3人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径，目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径，溶酶体降解途径无需能量，主要降解细胞外和细胞膜蛋白质；泛素-蛋白酶体降解途径是一种耗能的高效、特异的蛋白质降解过程，控制细胞内大多数蛋白质特别是膜蛋白的降解。泛素-蛋白酶体系统主要由泛素、泛素启动酶包括泛素激活酶（ubiquitin-activatingenzyme）E1、泛素载体蛋白（ubiquitin-carrier11protein）E2和泛素连接酶（ubiquitinligase）E3、26S蛋白酶体和去泛素化酶组成[1-2]。泛素蛋白酶体系统在高等真核生物细胞中的功能主

3、要体现在两个方面：一方面降解细胞内的蛋白质；另一方面是非降解作用，调节细胞内不同蛋白的定位和活性。泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasomepathway，UPP）调控高等真核生物细胞内几乎所有的生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡，DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，并参与病原体的入侵、致病和人类机体的免疫应答等过程。另外，泛素介导的蛋白质降解还参与环境有害物质的致病过程以及机体的解毒机制[3]。泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质，其序列高度保守。细胞内需降解的靶蛋白在ATP的作用下被一系列酶催化，其Lys侧链连接到泛素分子的C-末端

4、Gly侧链，而后其他泛素分子以Gly连接到泛素分子的Lys侧链上而形成多泛素化链，这个过程称为泛素化。泛素化是由泛素激活酶E1、泛素载体蛋白E2和泛素连接酶E3等介导的多酶级联反应，在此过程中E3的作用尤为关键，它决定了底物泛素化的时间性和特异性[4-5]。泛素化蛋白被转运到蛋白酶体中被完全降解，蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶体复合体，蛋白酶体沉降系数为26S，故又称26S蛋白酶体[6]，这个体系称为泛素-蛋白酶体系统或11UPP[7]。研究发现，许多病毒可以利用UPP通过促使病毒出芽、调控病毒转录、下调细胞表面免疫分子、降解抗病毒蛋白、抑制细胞凋亡等方式在宿主

5、内生存、增殖，现就这五种方面综述如下。1促使病毒出芽、释放泛素及泛素连接酶在病毒的出芽及释放过程中有重要作用，泛素与病毒结构蛋白的具体链接形式不是很清楚，但是很多病毒结构蛋白的出芽及释放需要泛素连接酶的作用。HBV核心蛋白包括两个赖氨酸残基（K7和K96），将K96上的氨基酸残基突变为丙氨酸阻止HBV与泛素结合，可以抑制病毒的出芽并且泛素连接酶的过表达明显促进HBV的出芽[8]。Chung等[9]研究发现，人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染宿主细胞释放病毒颗粒主要由HIV-1Gag蛋白C端与肿瘤易感基因101蛋白或宿主蛋白ALG-2相互作用蛋白X结合来介导完成，HEC

6、T类泛素连接酶NEDD4L的过表达可以激活与缺少TSG101和ALIX结合的L结构域的HIV-1子代释放，且去除内源的NEDD4L能抑制这些缺陷病毒出芽，提示病毒出芽的激活依赖于NEDD4L的泛素蛋白酶体活性。Wang等[10]将蛋白酶体抑制剂MG132加入到感染HBV的细胞中，发现经过6d11MG132的处理，蛋白酶体活性较正常对照组降低，并且乙肝病毒表面抗原、核心抗原及HBV-DNA的水平较对照组明显降低，提示蛋白酶体抑制剂通过阻断UPP能有效地抑制乙肝病毒的复制。Bandi等[11]向感染HBV病毒的小鼠注射目前已用于临床的蛋白酶抑制剂硼替佐米，发现应用硼替佐米6d

7、后病毒复制减少，同时病毒RNA和蛋白表达量明显降低，提示蛋白酶抑制剂在体内的应用可以明显抑制病毒的复制。2调控病毒转录HIV-1反式激活因子Tat蛋白的泛素化能将19S复合物引向HIV-1启动子，进而调控病毒转录[12]。王晓菊等[13]通过检测HBV感染者外周血淋巴细胞泛素mRNA的表达与正常组对照发现，慢性HBV感染并有炎症活动者均存在外周血淋巴细胞泛素mRNA表达水平低，病情越重，表达水平越低，提示外周血淋巴细胞泛素mRNA的低表达与HBV感染有关。Bhuvanakantham等[14]发现虫媒病毒如西尼罗病毒可通过泛素