塞克硝唑的工艺改进

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1、第4O卷第4期精细化工中间体Vo1.40No.42010年8月FINECHEMICALlNTERMEDIATESAugust2010塞克硝唑的工艺改进陶勇。陈蔚,潘毅(天津药物研究院.天津300193)摘要:通过比较对塞克硝唑不同的合成路线,选择了一条适合工业化生产塞克硝唑的路线。对该合成路线进行了优化,采用三氟化硼乙醚作为催化剂,考察催化剂用量,提高了收率,减少了副反应。对化合物的结构进行了确证关键词:三氟化硼乙醚:塞克硝唑:合成中图分类号:R978文献标志码:A文章编号:1009—9212(2010)04—0036—02ImprovedSynthesi

2、sofSecnidazoleTA0Yong,CHENWei,PANYi(TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193,China)HAbstract:Aroutesuitableforindustrialproductionofsecnidazolewasimproved,inwhichborontrifluorideetheratewasusedinreplacingsulfuricacidasthecatalyst.Theprocessaffordedthetargetproductina

3、higheryieldandwithlessby—productscomparedtotraditionalmethods.ThecompoundstructurewasconfirmedwithHNMR.Keywords:borontrifluorideetherate,secnidazole,synthesis1前言是副反应多,收率低。路线二:与环硫酸酯的反应l5_塞克硝唑的化学名为1一(2一羟丙基)一2一甲基一5一硝基(1H)咪唑,是5~硝基咪唑类药物,由法国罗纳普朗克制药公司研发,于1980年在瑞士首家上市,用于治疗厌氧菌的感染。在同类型药物中,塞

4、克硝唑口服给药后吸收迅速、安全、半衰期最长⋯。文献2_5报道的适合工业化生产的合成路线-主要有2条。路线一:与环氧丙烷的反应l5r7,,cH3cHN、No2—coH该法是先保护2一甲基一5一硝基咪唑3位上的氮塞克硝唑原子,然后与环硫酸酯反应,最后水解得到塞克硝该法是将硝基咪唑溶于乙酸中,浓硫酸催化下唑。具有反应条件温和、收率较高等优点,但是步与环氧乙烷反应制得塞克硝唑。国内大部分厂家采骤较繁琐,工艺较复杂,生产成本高。用此法。该法优点是工艺简单,反应步骤少,缺点作者简介:陶勇(1967-),男,天津人,实验师,主要从事药物合成研究。(E—mail:free

5、dom19756@yahoo.con.cn)收稿日期:2010—06—07第4期陶勇,等:噻克唑哨的工艺改进37通过比较,第一条路线工艺简单,步骤少。反应收率。当(三氟化硼乙醚):(2一甲基一5一硝基笔者采用活性更强的路易斯酸三氟化硼乙醚代替咪唑)=O.5:1时,收率较为理想,再提高三氟化硼浓硫酸作为催化剂,以四氢呋喃为溶剂,提高了乙醚的用量,收率增加不明显。收率,降低了塞克硝唑的原料成本。表1三氟化硼乙醚的用量对反应收率的影响Table1Theinfluenceofamountofboront~fluoride2实验部分diethyletheronthe

6、reactionyield2.1仪器与试剂仪器:YRT一3熔点仪(天津大学)、BrukerAV400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、HP1100高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。试剂:规格皆AR级(天津市光复精细化工研究所)。2.2实验步骤4结论塞克硝唑的制备:将101.6g(0.8mo1)2一甲采用2一甲基一5一硝基咪唑与环氧丙烷反应合成基一5一硝基咪唑和536mL四氢呋喃加入到反应瓶塞克硝唑.用三氟化硼乙醚代替浓硫酸作为催化剂,中,然后加入55g(0.4mo1)三氟化硼乙醚。加完将收率从30%提高到65%。对三氟化硼乙醚的用量后于10℃左

7、右滴加47.2g(0.51too1)环氧丙烷,进行了优化,得出优化配比为n(三氟化硼乙醚):n1.5h滴完,继续室温反应2h,减压回收四氢呋喃(2一甲基一5一硝基咪唑)=0.5:l。所采用的新合成工艺至基本蒸干。加人100mL水,然后用氨水调pH收率较高,成本较低。适合工业化生产。值至7.5,加入乙酸乙酯萃取(200mLx3),合并有机层,水洗2次,无水硫酸锰干燥,过滤,脱溶参考文献:得120g粗品。粗品用水重结晶得96g产品,收率[1]JaneC,Gillis,LyndaR,eta1.Secnidazole[J].Drugs,65%;m.P.79~81%

8、(文献值:78.5~80.5℃);含1996,51(4):621.

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