塞克硝唑的工艺改进

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1、第4O卷第4期精细化工中间体Vo1．40No．42010年8月FINECHEMICALlNTERMEDIATESAugust2010塞克硝唑的工艺改进陶勇。陈蔚，潘毅(天津药物研究院．天津300193)摘要：通过比较对塞克硝唑不同的合成路线，选择了一条适合工业化生产塞克硝唑的路线。对该合成路线进行了优化，采用三氟化硼乙醚作为催化剂，考察催化剂用量，提高了收率，减少了副反应。对化合物的结构进行了确证关键词：三氟化硼乙醚：塞克硝唑：合成中图分类号：R978文献标志码：A文章编号：1009—9212(2010)04—0036—02ImprovedSynthesi

2、sofSecnidazoleTA0Yong，CHENWei，PANYi(TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China)HAbstract：Aroutesuitableforindustrialproductionofsecnidazolewasimproved，inwhichborontrifluorideetheratewasusedinreplacingsulfuricacidasthecatalyst．Theprocessaffordedthetargetproductina

3、higheryieldandwithlessby—productscomparedtotraditionalmethods．ThecompoundstructurewasconfirmedwithHNMR．Keywords：borontrifluorideetherate，secnidazole，synthesis1前言是副反应多，收率低。路线二：与环硫酸酯的反应l5_塞克硝唑的化学名为1一(2一羟丙基)一2一甲基一5一硝基(1H)咪唑，是5～硝基咪唑类药物，由法国罗纳普朗克制药公司研发，于1980年在瑞士首家上市，用于治疗厌氧菌的感染。在同类型药物中，塞

4、克硝唑口服给药后吸收迅速、安全、半衰期最长⋯。文献2_5报道的适合工业化生产的合成路线-主要有2条。路线一：与环氧丙烷的反应l5r7，，cH3cHN、No2—coH该法是先保护2一甲基一5一硝基咪唑3位上的氮塞克硝唑原子，然后与环硫酸酯反应，最后水解得到塞克硝该法是将硝基咪唑溶于乙酸中，浓硫酸催化下唑。具有反应条件温和、收率较高等优点，但是步与环氧乙烷反应制得塞克硝唑。国内大部分厂家采骤较繁琐，工艺较复杂，生产成本高。用此法。该法优点是工艺简单，反应步骤少，缺点作者简介：陶勇(1967-)，男，天津人，实验师，主要从事药物合成研究。(E—mail：free

5、dom19756@yahoo．con．cn)收稿日期：2010—06—07第4期陶勇，等：噻克唑哨的工艺改进37通过比较，第一条路线工艺简单，步骤少。反应收率。当(三氟化硼乙醚)：(2一甲基一5一硝基笔者采用活性更强的路易斯酸三氟化硼乙醚代替咪唑)=O．5：1时，收率较为理想，再提高三氟化硼浓硫酸作为催化剂，以四氢呋喃为溶剂，提高了乙醚的用量，收率增加不明显。收率，降低了塞克硝唑的原料成本。表1三氟化硼乙醚的用量对反应收率的影响Table1Theinfluenceofamountofboront~fluoride2实验部分diethyletheronthe

6、reactionyield2．1仪器与试剂仪器：YRT一3熔点仪(天津大学)、BrukerAV400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、HP1100高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。试剂：规格皆AR级(天津市光复精细化工研究所)。2．2实验步骤4结论塞克硝唑的制备：将101．6g(0．8mo1)2一甲采用2一甲基一5一硝基咪唑与环氧丙烷反应合成基一5一硝基咪唑和536mL四氢呋喃加入到反应瓶塞克硝唑．用三氟化硼乙醚代替浓硫酸作为催化剂，中，然后加入55g(0．4mo1)三氟化硼乙醚。加完将收率从30％提高到65％。对三氟化硼乙醚的用量后于10℃左

7、右滴加47．2g(0．51too1)环氧丙烷，进行了优化，得出优化配比为n(三氟化硼乙醚)：n1．5h滴完，继续室温反应2h，减压回收四氢呋喃(2一甲基一5一硝基咪唑)=0．5：l。所采用的新合成工艺至基本蒸干。加人100mL水，然后用氨水调pH收率较高，成本较低。适合工业化生产。值至7．5，加入乙酸乙酯萃取(200mLx3)，合并有机层，水洗2次，无水硫酸锰干燥，过滤，脱溶参考文献：得120g粗品。粗品用水重结晶得96g产品，收率[1]JaneC，Gillis，LyndaR，eta1．Secnidazole[J]．Drugs，65％；m．P．79～81％

8、(文献值：78．5～80．5℃)；含1996，51(4)：621．