塞来克西的生产工艺原理课件.ppt

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1、第八章塞来克西的生产工艺原理第一节概述商品名：塞来克西（celecoxib），西乐葆（Celebrex），塞来昔布化学名称：4-[3-(三氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-benzenesulfonamide美国Searle公司研制开发，于1999年1月在美国首次上市的第一个II型环氧化酶（COX-2）抑制剂本品为浅黄色结晶，无臭，味苦，不溶于水，难溶于乙醇，溶于乙醚、

2、乙酸乙酯及丙酮等有机溶剂，熔点范围160.5～162.3℃。用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。由于本品对II型环氧化酶（COX-2）的选择性抑制作用，几乎不作用I型环氧化酶（COX-1），IC50分别为0.040μmol/L和15.0μmol/L，因而避免了传统非甾体抗炎药（Nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）如阿司匹林、萘普生、布洛芬等由于对COX-1的抑制作用因而引起胃肠道副作用。本品被FDA以特快程序批准上市，1999年12月本品用于家族性结肠息肉的

3、追加适应症获得通过，使销售额进一步上升。COX-1COX-2结构型诱导型生成固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性比较PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂抑制甾体抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2前列环素合成酶(血管内皮)LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾体抗炎药抑制收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张

4、支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管环氧合酶PGH2副作用的问题：Merck公司的罗非克西（Rofecoxib，8-2），又名罗非昔布，万络。2004年9月30日，罗非昔布因在临床试验中发现心血管风险显著增加而在全球被召回，可能导致全球6万人死亡，市值损失超过250亿美元。美国FDA专家咨询委员会于2005年2月16到18日举行了专家公开听证会，对所有现有数据资料进行全面回顾性审查，进行讨论分析，以评估患者用于治疗关节炎和关节疼痛药物的益处及风险。国食品药品管理局顾问委员会的32名权威专

5、家投票表决，以31赞成、仅1票反对的压倒性优势对西乐葆的继续使用作出肯定。西乐葆仍然是骨关节炎、类风湿关节炎治疗的重要选择。其它昔布类药物艾瑞昔布(Imrecoxib)帕瑞昔布(Parecoxib)第二节合成路线及其选择一、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成1.对甲基苯乙酮（8-5）与三氟乙酸乙酯（8-6）缩合的路线。对甲基苯乙酮（8-5）在甲醇钠作用下与三氟乙酸乙酯（8-6）缩合得1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3），收率为94％。该路线原料价廉易得，总

6、收率高。2.对甲基苯乙酮（8-5）与三氟乙酸-β-三氟乙酯（8-7）缩合的路线在六甲基二硅叠氮锂（LHMDS）作用下，对甲苯乙酮（8-5）与三氟乙酸-β-三氟乙酯（8-7）在四氢呋喃中缩合得（8-3）。收率为86％。该法所用试剂昂贵，收率也低于三氟乙酸乙酯（8-6）路线。二、塞来克西（8-1）的合成按使用溶剂的不同分类：（一）乙醇为环合溶剂中性条件酸性条件（二）酰胺类溶剂DMACDMPUNMP（一）乙醇为环合溶剂1.中性条件下环合2.酸性条件下环合yield=76.4%99.1%(HPLC)0.57%(HPLC)

7、MTBE甲基叔丁基醚（二）酰胺类溶剂1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）与对胺磺酰苯肼盐酸盐（8-4）在酰胺类极性非质子溶剂中，在6~12mol/L盐酸催化下，环合生成塞来克西（8-1）与酰胺类溶剂的1：1共结晶物，然后在异丙醇及水中除去结晶溶剂得塞来克西（8-1）。按溶剂不同又有3种方法：Why!!!磺酰胺的氮上有两个氢，因受磺酰基影响，具有弱酸性，可以溶于碱成盐。pKa~10δ-δ＋δ-δ＋1.N,N-二甲基乙酰胺为溶剂（8-3）与（8-4）在N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，

8、12mol/L盐酸催化下室温反应24小时，加水后于30℃以下继续反应20小时得含1分子DMAC的塞来克西（8-1）结晶，然后在异丙醇中加热至50℃，加水于室温反应2小时，所得结晶在45℃干燥96小时得塞来克西（8-1）。收率为89.6％。2.1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮为溶剂（8-3）与（8-4）在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H