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1、中华肿瘤杂左丝丝越堕嵘丝堕当茎型笙卫吵亘卫旦鱼匕鑫旦肥丝塑互二兰止旦过丛旦·专题综论·慢性粒细胞白血病治疗中克服伊马替尼耐药的新策略刘鹤陈晓光【主题词】慢性粒细胞白血病伊马替尼药物耐受性咧】慢性髓系白血病伊马替尼耐药是指处于慢性期的患者缺少完全,、,性血液性反应或者急性变急性危象或阳性的是以恶性髓系祖细胞克隆性增殖为。,特征患者的造血干细胞中存在急性淋巴细胞白血病。,患者不能恢复到慢性期根据耐药出现的时融合基因它是由号和号染色体相互易位,,可将伊而形成细胞遗传学上可见缩短间不同马替尼耐药分为原发性耐药在一。一的号染色体川融合基因编码的开始治疗就无效和继发性耐药在取得一定疗效一
2、,。蛋白为胞浆蛋白具有持续活化的酪氨酸后出现的耐药两类一,可导致自身酪氨酸残基磷酸激酶活性化及许多重基因扩增和蛋白过度表达二,,,等’应用荧光原位杂交的方法证明在例伊马替要的底物蛋白磷酸化从而激活多条信号传导途径、、。一尼耐药,使细胞转化增殖分化和凋亡受阻能的患者中有例在基因水平上出现,、。,激活许多信号传导途径和下游的靶点如途径扩增在进一步的研究中表明例患者中有、,一。途径份途径及途径其中最例水平增高这两种机制都能。一。主要的是途径引起蛋白表达的增加,一伊马替尼范犯⑧⑧激酶区域突变伊马替尼属,,是苯胺喀咤类的衍生物属一种酪氨酸激酶抑激酶的位点竞争性抑制剂它只与激酶的,以,,
3、制剂蛋白激酶的结合位点为基础而设非激活形式相结合当激酶结构发生变化时。一,,计合成伊马替尼与以非激活形式结合其无法与激酶相结合从而出现伊马替尼耐。。而不是占据整个一什结合位点它通过抑制药的继发性耐药患者有激酶区域的突,、、,变自身磷酸化和底物磷酸化而抑制细胞增殖和川突变可发生在结合环环竹巧。诱导凋亡川伊马替尼对其他的酪氨酸激酶家族、。和催化环环等个不同的区域一,,灯和亦有抑制作用但其在治疗慢粒药理学机制同其他小分子药物一样伊马,。急变期及阳性的急性淋巴细胞白血病患者时效替尼同样需要通过细胞膜才能到达靶蛋白在许多,一,,果却并不理想有效率为约有的药物耐药中膜蛋白包括细胞膜上的离
4、子通道参与慢粒急变期患者。一,及几乎所有的急性淋巴细胞白血病了药物耐药糖蛋白是由多’。一患者在治疗后数周或数月内复发〔〕一个药泵,药耐药基因编码的将药物从细胞,一。一伊马替尼耐药的机制十分复杂包括内泵到细胞外基因在许多进展期患、,。基因扩增激酶的突变和一些药理学机制等而对伊者的细胞中过度表达另一个药理学机制是。酸。一,,马替尼耐药的药物治疗策略已取得了一些进展性糖蛋白。它在细胞质、,,一伊马替尼耐药机制中表达能与伊马替尼结合从而降低伊马替尼在细。,胞内的浓度有研究表明与结合的红霉素,,。作者单位侧洲〕北京,中卿腼治疗小鼠可以克服伊马替尼耐药阎国医学科学院中国协和医科大学药物二
5、、伊马替尼耐药的治疗策略研究所,一通讯作者陈晓光研增,加伊马替尼剂量有研究表明增加伊马,日望丝月中瘤杂志以〕年月第卷第期如以拓替尼剂量可以克服一些患者的血液学或细胞遗传学前,正在进行临床试验,同时研究与伊马替,的耐药但仅对低水平的伊马替尼耐药有效如尼合用的疗效。但已有耐药出现,其机制,型突变对高水平突变如份或,。是否与伊马替尼耐药相同尚在进一步研究中断飞。则无效与底物结合的抑制剂由制药公与细胞毒药物联合应用临床试验研究表司研制出的,与伊马替尼不同,其阻断底,、明许多细胞毒类抗肿瘤药物如阿糖胞普高三尖,而不是结合位点〔止。物结合位点体外实验表,杉醋碱和干扰素等与伊马替尼联合应用
6、对于急明,既能抑制野生型激酶,也能抑制。,变期患者已取得很好的疗效但是对经基脉所有伊马替尼耐药突变的激酶。不仅如此,与伊马替尼合用还有争议,而甲氨喋吟和拓扑替康还能抑制激酶和家族的。,一。与伊马替尼有拮抗作用场但对的抑制作用很弱在小鼠针对伊马替尼耐药新的抑制剂伊马实验过程中还没出现毒性反应,目前尚未进入临床替尼耐药机制研究的不断深入有助于抗耐药方案的。试验酪氨酸蛋白激酶家族抑制剂。,设计方案之一就是寻找新的化合物可与激,和与伊马替尼相比的晶体结,,酶结合并抑制激酶但却较少影响点突变另构明显不同这类化合物不能特异性地与激活,一,外对伊马替尼络合物晶体结构的分析有,不考虑,而且对
7、或非激活形式结合环的位置助于鉴定防碍伊马替尼与突变的相。,互作用的激酶家族也有抑制作用研究表明可。,一。能障碍可以推测这些障碍物既能与激活的对多种型突变除以外均有效激酶结合,又能与未激活的激酶结合,其但其进一步的发展有赖于药代动力学参数以及体内可能增加抑制作用。方案之,。二则是靶向于结安全性和有效性的研究。,合的底物伊马替尼衍生物的研究与开发目前较好的酪氨酸蛋白激酶家族,由制药公抑制剂一,一属第二代抑制剂是由制药。,。司研制许多临床前研究结果已经显示公司研制一能与的激活和非激活。,一有非常好的效果伊马替
