混合酸酐法合成N-苄基-2-溴-3-甲氧基丙酰胺的杂质研究.pdf

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1、化学世界混合酸酐法合成苄基一2一溴一3一甲氧基丙酰胺的杂质研究靳淑云。俞迪虎。李勇(浙江大学化学工程与生物工程学系，浙江杭州，310027)摘要i以2一溴一3一甲氧基丙酸为原料，采用混合酸酐法合成N一苄基一2一溴一3一甲氧基丙酰胺，对反应中产生的主要杂质进行分离和结构鉴定，并对其产生机理进行了研究。杂质结构经HNMR、nCNMR、IR分析表征确认。关键词：混合酸酐；拉科酰胺；机理；杂质中图分类号：TQ463．4文献标志码：A文章编号：0367—6358(2013)01—0022—04Studyonby—·Pr

2、oductsinN—-Benzyl——2——bromo—‘3—-methoxypropionamidebyMixedAnhydrideMethodsJINShu—yun，YUDi_hu，LIYong(DepartmentofChemicalandBiologicalEngineering，ZhejiangUniversity，ZhejiangHangzhou310027，China)Abstract：N-Benzyl一2一bromo一3一methoxypropionamidewassynthesizedfro

3、m2一bromo一3一methoxypropionicacidbymixedanhydridemethods．Themainimpuritieswereseparatedandanalyzed．Furthermore，themechanismoftheproductionofthemainimpuritieswasdiscussed．ThemolecularstructuresofimpuritieswereconfirmedbyHNMR，”CNMR，IR．Keywords：mixedanhydride；La

4、cosamide；mechanism；by—productsN一苄基一2一溴一3一甲氧基丙酰胺是合成拉科酰胺间。N_苄基-2-溴一3一甲氧基丙酰胺即为以丙烯酸甲的重要中间体，化学结构式(见式1)。酯为原料合成拉科酰胺的中间体。o目前，以2一溴一3一甲氧基丙酸为原料酰胺化合成ll＼o／^N／／、＼丫(1)N～苄基一2一溴-3-甲氧基丙酰胺的方法有三种：(1)2一IHBr溴一3一甲氧基丙酸首先与氯化亚砜反应生成2一溴一3一拉科酰胺是比利时UCB医药有限公司开发的甲氧基丙酰氯，再与苄胺缩合生成N一苄基一2一溴一3一

5、第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，具有抗惊厥甲氧基丙酰胺口；(2)2-溴一3一甲氧基丙酸酯类与苄和镇痛的双重作用。该药已于2008年9月和2008胺直接反应生成N_苄基一2～溴一3一甲氧基丙酰胺，收年l0月分别获得欧盟医药管理局(EMEA)和美国率51．269／6；(3)以2一溴一3一甲氧基丙酸为原料，采食品药物管理局(FDA)的批准，商品名VimpatE。用混合酸酐法，在N一甲基吗啉存在下，经氯甲酸异目前，合成拉科酰胺的主要方法是以I)_丝氨酸丁酯活化生成混合酸酐，再与苄胺缩合生成N一苄或I)_丝氨酸的衍生

6、物为原料的方法[2]，以丙烯酸甲基一2一溴一3一甲氧基丙酰胺，收率67[4]。作者参考方酯为原料的方法研究较少，与丝氨酸相比，丙烯法(3)对N一苄基-2-溴-3-甲氧基丙酰胺的合成进行酸甲酯价格便宜、来源广泛，具有非常大的发展空了重复性研究，发现该方法存在收率低、杂质多的缺收稿日期：2012—04～18作者简介：靳~'(1985一)，女，山东济宁人。硕士，主要研究方向：药物中间体合成；E—mail：20128142(~zju．edu．Cn。第1期化学世界陷。为提高产品收率，抑制副反应的发生，本文通过剂)，取比

7、移值(Rf)相同的组分合并、蒸发浓缩，得柱层析方法将主要杂质分离，经HNMR、”C到杂质1(HPLC保留时间5．0rain，淡黄色液体)和NMR、IR分析确定杂质结构，并通过合成杂质进行杂质2(HPLC保留时间4．5min，淡黄色固体)，保验证，根据杂质结构推测杂质产生的机理，探索如何存，备用。控制反应条件减少杂质的产生。1．5杂质结构鉴定一1实验部分杂质1：HNMR(300MHzCDCl3)，×1．1试剂10～：1．28(S，6H，CH3)，3．41(s，3H，0CH3)，2一溴一3一甲氧基丙酸(按文献[3

8、方法制备，经纯3．69～3．72(m，1H，CH2O)，3．87～3．89(In，化，HPLC纯度99．4)；4-甲基吗啉，氯化亚砜，异1H，CH2o)，4．27～4．28(m，1H，CH(CO))，丙醇，CP，国药集团化学试剂有限公司；氯甲酸异丙5．07～5．09(m，1H，OCH)。酯(99．5)，新沂市汇力精细化工有限公司；苄胺，”CNMR(300MHzCDCl3)，／×10一：CP，常州市越