N-甲基-2-(4-取代哌嗪)-N- 3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基 乙酰胺衍生物的设计与合成.pdf

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1、2010年第18卷合成化学V01．18，2010第2期，210—212ChineseJcmmalofSyntheticChemistryNo．2，210—212·快递论文·Ⅳ-甲基．2．(4．取代哌嗪)．N-[3一(萘氧基)-3一(2一噻吩基)丙基]乙酰胺衍生物的设计与合成郭磊，章文军，杨静(河北工业大学化工学院，天津300130)摘要：以肛甲基-3．(1-萘氧基)-3．(2．噻吩基)．丙胺(度洛西汀)为原料，通过^乙酰氯化反应和Ⅳ-烷基化反应，合成了5个新型的Ⅳ．甲基-2．(4．取代哌嚎)-Ⅳ-[3-(萘氧基)-3．·(2一噻吩基

2、)丙基]酰胺衍生物，其结构经1HNMR，IR和MS表征。关键词：取代哌嗪；度洛西汀；抗抑郁药；合成中图分类号：0625．63；R914．5文献标识码：A文章编号：1005-1511(2010)02-0210-03DesignandSynthesisofN-methyl-2一(4·acylpiperazin-1一y1)-Ⅳ-[3-(naphthalene-1-yloxy)-3·(thiophen-2-y1)propyl]AcetamideDerivativesGUOLei，ZHANGWen-jun，YANGJing(SchoolofC

3、hemicalErIgi∞erilIgandTechnology，HebeiUniversityofTechnology，TianjiII300130，China)Abstract：FivenovelN-methyl-2-(4-acylpiperazin一1-y1)N-[3-(naphthalene-1-yloxy)-3-(thiophen一2一y1)propyl]acetamidederivativesweredesignedandsynthesizedfromN-methyl-3-(naphthalene一1-yloxy)-3一

4、(thiophen-2一y1)propan-1一aminebyN-chloroacetylationandN-alkylation．Thestructureswerecharacterizedby1HNMR，IRandMS．Keywords：Duloxetine；substituted-piperzine；antidepressant；synthesis研究表明，5-HT。^(哌嗪类化合物)受体阻滞剂⋯与抗抑郁药物的主要结构相连所得到的新型化合物，可能对抑郁症的治疗起效更快和药效更快【2“】。为此，本文以度洛西汀[^L甲基．3．．(

5、1．萘氧基)．3一(2一噻吩基)·丙胺，1]为原料，通过酰胺链【51与4．取代哌嗪(3a一3e)相连，设计并合成了5个新型的Ⅳ-甲基-2-(4一取代哌嗪)-Ⅳ-[3．(萘氧基)．3一(2-噻吩基)丙基]酰胺衍生物(4a一4e。Scheme1)，其结构经1HNMR，IR和MS确证。期望4能够具有多重作用机制，从而能够快速起效，具有更好的抗抑郁活性‘61。1实验部分1．1仪器与试剂BrokerAC．P300：5型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Vector-22型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；ne珊oFinnigan

6、LCQAdvan-tage型质谱仪。1，自制；其余所用试剂均为分析纯；柱层析硅胶100目一200目。收稿日期：2009-09-28基金项目：河北省自然科学基金资助项目(B2005000007)作者简介：郭磊(1984一)。男，汉族，陕西西安人，硬士研究生．主要从事药物及其中间体的合成研究。E-mail：tenmt023@163．嗍联系通讯人：章文军。教授。E-man：枷g@hebut．edu．∞第2期郭磊等：Ⅳ．甲基-2．(4．取代哌嗪)-1V-[3-(萘氧基)-3．·(2-噻吩基)丙基]乙酰胺衍生物的设计与合成一211一lH—--

7、----—-——-----——---·---o三乙胺，CH2C122H0、n(3-．¨,01。／HNNR、⋯’———二∑：Z二—————一三乙胺或DI-IFCompa0b0c0龟一∥对1．2合成(1)／V-2-氯乙酰基摊甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2一噻吩基)-丙胺(2)的合成将18．0g(27．0ret001)溶于二氯甲烷(用氢化钙纯化，60mL)中，搅拌下加入三乙胺5．7mL(41．0mm01)，于室温反应20rain；冰浴冷却下滴加氯乙酰氯2．5mr．(32．0ret001)，滴毕，于室温反应1．5h。蒸除溶剂，加水50m

8、L后用二氯甲烷(3x30mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得浅黄色胶状物2，收率90．3％。(2)4的合成(以4a为例)将21．87g(5mm01)溶于乙腈(80rot．)中，搅拌下加入三乙胺1．1mU(8re