迷走神经刺激治疗难治性癫痫

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1、迷走神经刺激治疗难治性癫痫迷走神经刺激(vagusnervestimulation,VNS)作为难治性癫痫的一种新疗法已愈来愈多地应用于临床。20世纪30年代，Bailey等人在刺激迷走神经时，首先观察到脑电图在前额区有快活动，50〜70年代，Magnes和Serkoy等人分别发现在刺激迷走神经时，脑电图去同步化和同步化表现，而且可减少皮质棘波，且在海马产生诱发电位。80年代，Zabara等人在猴和狗癫痫模型上证实刺激迷走神经可减少或终止癫痫发作。90年代Penry等人将这一方法用于适当抗癫痫药物治疗无效的癫痫患者，取得初步成功。1996年Cyheronics公司在法国召开了

2、世界首次迷走神经刺激学术会议。1997年7月，美国食品与药品监督管理局批准了迷走神经刺激用于治疗年龄超过12岁和成人难治性癫痫患者，我国刘玉玺于1995年率先在我国开展了这一疗法。一、迷走神经刺激治疗癫痫的神经解剖学基础迷走神经是行程最长、分布范围最广的脑神经，含有副交感纤维、一般内脏感觉纤维、一般躯体感觉纤维和特殊内脏运动纤维。传出神经纤维起源于疑核和迷走神经背核，主要支配咽喉的横纹肌和胸腹的大部分内脏器官。传入纤维成分占迷走神经纤维的80%,大部分止于孤束核，小部分止于三叉神经脊束核、网状结构和疑核等核团结构，并通过孤束核向脑桥臂旁核、蓝斑核、屮缝核以及丘脑、边缘系统和人

3、脑皮质等结构进行投射，形成广泛的纤维联系。正是由于迷走神经传入、传出纤维与中枢和外周神经形成的广泛而复杂的联系，才使得迷走神经刺激作用于全脑，提高全脑的抑制水平，因而成为迷走神经刺激抗癫痫机制之一。二、迷走神经刺激治疗癫痫的电生理机制迷走神经由三种不同的纤维组成：A类纤维为粗人有髓纤维，传导速度最快，兴奋阈值最低;B类纤维为较小有髓纤维，传导速度次于A类纤维，兴奋阈值居中;C类纤维为无髓纤维，传导速度最慢，兴奋阈值最高。过去，许多学者都认为VNS的作用是先兴奋无髓的C类纤维，继而再兴奋网状激活系统。但是，有些学者并不这么认为,因为VNS治疗癫痫所用的刺激参数并不足以兴奋C类纤

4、维。Krahl等用辣椒素选择性毁损大鼠的C类纤维，并用戊四氮诱导其癫痫发作，发现VNS还是能够有效地减轻发作程度，因此说明激活C类纤维在VNS控制发作中并非必须。Zagon等在细胞水平上对动物模型进行了研究，发现低强度刺激能够作用于有髓的A类和B类纤维，并使大脑皮质的锥体神经元活化。成串的迷走神经刺激可以使锥休神经元细胞产&显著的缓慢超极化，降低兴奋性。这提示，VNS可使神经元产生慢性的超极化，从而降低神经元兴奋性，抑制同步化放电,减少癫痫发作。三、迷走神经刺激治疗癫痫的神经递质变化脑内兴奋性递质和抑制性递质的失衡也是导致癫痫发作的原因Z-o近年來人们针对VNS在抗癫痫过程中

5、引起的神经递质改变进行了研究。1•关于氨基酸类神经递质的研究许多动物实验和临床研究都表明：VNS可以通过减少兴奋性递质、增加抑制性递质来控制癫痫发作。Y■氨基丁酸(GABA)的增加或者谷氨酸的减少都能够降低癫痫发作的易感性。Zhang等采用原位杂交和免疫组化方法观察了VNS对戊四氮(PTZ)致癫痫人鼠丘脑网状核谷氨酸受体NMDARlmRNA及以BA受体GABA(A)Ra1亚单位mRNA的变化。结果显示预先经过VNS处理的大鼠与PTZ组大鼠相比，在痫性发作减轻的同时，丘脑网状核NMDARlmRNA表达明显减少，GABA(A)RaImRNA表达明显增加。这表明，VNS可能通过抑制

6、丘脑网状核兴奋性神经递质受体NMDAR的活动，增加抑制性神经递质GABA受体的活动降低人脑皮质的兴奋性，从而提高癫痫发作的阈值，抑制癫痫的形成及发展。Marrosu等则采用1231-iomazenilSPECT对VNS治疗的难治性癫痫患者术前及术后1年中大脑皮质GABA(A)R密度进行观察，发现VNS治疗能使GABA(A)R密度正常化，提示VNS的作用可能是调节与致痫灶相关的人脑皮质兴奋性来减少癫痫发作，而GABA(A)R的可塑性则在其中起重要作用。2•关于单胺类神经递质的研究单胺类神经递质系统也在VNS抗癫痫机制中发挥了重要的作用。迷走神经的传入纤维通过孤束核投射到去甲肾上

7、腺素能和5-轻色胺能神经调节系统。这些系统在脑内的纤维联系十分广泛，并通过兴奋和抑制作用来调节人脑活动。Krahl等发现，用神经毒素6■轻基多巴胺选择性破坏大鼠的蓝斑核去甲肾上腺能神经元，可以减弱或抑制VNS的抗癫痫作用。Hammond等和Beg-Menachem等先后研究了VNS治疗前后患者脑脊液中氨基酸和单胺类神经递质代谢产物的变化。均发现VNS可以使癫痫患者脑脊液中的高香草酸(HVA)和5男色胺代谢产物5■耗基卩引味酸(5-HIAA)明显增高。虽然VNS能够引起兴奋性和抑制性神经递质的改变，但是其