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1、他达拉非合成研究进展篝9卷第10期11年Ill月精细与专用化学品FineandSpecialtyChenticals{)ct.2《}1?37?他这篩非舍戌研究进展要少波，蔡明德，卢小逸,姜中德(1•天津大学药物科学与技术学院，天津300072;2.浙江启明药业有限公司,浙江上虞312300)摘要:他达拉非(Tadalafil)M一种口服磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(MED).该化合物的合成路线主要以D色氨酸和胡椒醛为原料，进行包括Pictet-Spengler反应形成四氢〜咔卩林结构，氯乙酰化反应和甲胺
2、环合反应•到目前为止，报道其合成的文献有数十篇，本文即对合成路线进行综述.关键词:他达拉非;合成;Pictet—Spengler反应RecentdevelopmentonthesynthesisoftadalafilYAOShao—bo,CAIMing—de,LUXiao—yi,JIANGShen—de(LSchoolofPharmaceuticalScienceandTechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China;2.Zh@angQimingPharmaceuticalCo.,Lt
3、d.,Shangyu312300,China)Abstract:Tadalafilisanoralactivephosphodiesterase(V)inhibitorforthetreatmentofmaleerectiledys一function(MED).ItsgeneralsynthesisisfromD一tryptophanandpiperonalviaaPictet一Spenglerreaction,chlo一roacetylationandtreatmentwithmethylamine.Mostreportedsyn
4、thesisareallvariationsoftheabovesometenroute,whicharereviewedinthisarticle.Keywords:tadalafil;synthesis;Pictet一Spenglerreaction他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发,并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLilly)联合开发.2003年经FDA批准,作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市_1].目前市场上该类药物有西
5、地那非，伐地那非和他达拉非，这3种药物呈三分天下的局而(药物的结构见图1)•目前，发现该类药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压1_2],他达拉非和西地那非已通过FDA批准上市,用于治疗该类疾病.3tN)》披越图1三种药物结构他达拉非具有活性高，副作用小和半衰期长等优点，有多篇文献予以介绍]•近年来，他达拉非一直是合成的热点目标,1999年由Daugan等18]首次报道其合成路线，在此后的十儿年中，乂有许多文献报道其合成方法，本文对其合成进展加以概述.1合成路线他达拉非的结构与西地那非和伐地那非不同，它是以一个四氢一咔咻结构为母核•
6、合成他达拉非的主要原料有4个:D—色氨酸甲酯，胡椒醛(piperona1)，氯代乙酰氯和甲胺(见图2).'卜•面就几种不同的合成路线综述如下.》/1图2合成他达拉非的原料收稿FI期:2011—08—17作者简介:要少波（1986一）？男，药物化学专业硕士研究生.通信联系人:姜申德（1963一），男，教授，从事药物化学研究.9■38?精细与专用化学品第11）卷第l!i;1.1合成路线1Daugan等•首先报道了2条他达拉非的合成路线,第一条合成路线见图3.+CHO7TFA,DCM,4〜C条路线的收率都不高.,,，一l/VcO2M./9
7、H2H之o27MeNMeOHCICH〜SOCI.EtaN,DCMO-J图3合成路线1该路线以D一色氨酸甲酯为起始原料,二氯甲烷（DCM）作溶剂，在三氟乙酸（TFA）的催化下发牛Pictet一Spengler反应（P—S反应），得到顺式四氢咔卩林4和反式四氢咔卩林s,经柱层析分离得到顺式产物;顺式产物4再依次与氯代乙酰氯和甲胺反应，得到终产物他达拉非1,总收率为25.1.2合成路线2为了全部得到顺式四氢咔咻中间体，克服上个路线P-S反应生成四氢一咔咻立体选择性差的缺点,Dauganl8将关环反应分成了几个步骤，首先是D一色氨酸甲酯与胡
8、椒酸酰氯发生酰化反应生成酰胺&该酰胺再与Lawesson试剂（劳森试剂）反应牛成硫代酰胺9,9与碘甲烷反应分子内环化牛成二氢咔卩林11,二氢咔n林11被硼氢化钠高选择性述原生成顺式四氢咔卩林4,最后四氢咔卩林4再依次与氯乙酰氯和甲胺反
