药源性肾损害

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1、药源性肾损害Drug-inducedrenaldisease药物相关的脏器损害药物不良反应(adversedrugreactionADR)正常用法用量下出现的与治疗目的无关的或意外的有害反应。药物不良事件(adverseeventADE)治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，包括药物过量或不合理应用，也可能假药或劣药等所致的有害反应。ADR和ADE导致的疾病统称为药源性疾病（drug-induceddisease,DAD)药源性疾病流行病学及特征发达国家住院患者的发生率平均为5%，挪威、法国、英国ADR死亡者占住院患者的11.5

2、%、13.0%和16.0%。美国FDA统计资料，过去的10年间，ADR导致的死亡超过10万人，排在死亡原因的第4~5位。我国ADR系统尚不完善，1999年报告每年约有19.2人死于ADR,药源性疾病死亡人数是主要传染病10倍以上，2005年全国ADR报告17.3万药源性疾病在国内外均成为21世纪疾病谱变化的最大特点，其临床防治任务艰巨。药源性疾病特征量效关系密切型（A型）量效关系不密切型（B型）长期用药致病型药后致病型药源性肾损害一、药物的肾脏转运·二、肾脏对药物毒性的易感性·三、药物肾毒性作用机理·四、药源性肾损害的病理类型及其

3、相关药物·五、药源性肾损害的临床表现及治疗·六、药源性肾损害的危险因素·七、肾功能损害时药物应用原则·八、引起肾脏不良反应的常见药物药物的肾脏转运大多数药物吸收后，主要通过近端肾小管上皮细胞的摄粒作用(endocytos)完成肾脏的药物摄取。经肾小球滤过、近端小管分泌、远端小管重吸收和小管上皮细胞降解等代谢过程排出体外。在这一过程中，肾脏对这些药物的摄取、转运、蓄积和排出构成了其肾毒副作用的基础。肾脏对药物毒性的易感性肾脏是药物排泄的重要器官，特别容易受到药物毒性作用的损害1.肾脏血流丰富：每分钟通过肾脏的血流量占心搏血量的25％

4、，是血流灌注量最多的脏器。2.肾髓质逆流倍增机制：使肾髓质和乳头部药物浓度明显增高，容易导致肾乳头坏死。肾脏对药物毒性的易感性3.肾小管在药物代谢中的作用：分泌和重吸收功能--细胞内药物浓度较高，小管细胞变性坏死发生率增高；pH值变化--可影响某些药物的溶解度，造成其在肾组织内沉积，损害肾小管；浓缩尿液--肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高，与小管上皮细胞表面接触可造成损伤。肾脏对药物毒性的易感性4.肾小球的结构：肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；肾小球系膜被称

5、为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。肾脏对药物毒性的易感性5.肾组织的高代谢活性：每克组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤。药物肾毒性作用机理(一)细胞毒作用(二)免疫性损伤(三)肾前性或梗阻性因素的肾脏损害(四)细胞因子的作用药物肾毒性作用机理·(一)细胞毒作用可能通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。其中，溶酶体内的药物超负荷

6、蓄积时，能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。药物肾毒性作用机理·(二)免疫性损伤药物及其降解产物作为外源性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程。药物的免疫性损伤强度与剂量无关。药物肾毒性作用机理(三)肾前性或梗阻性因素的肾脏损害药物引起的过敏性休克、脱水或弥散性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素见于磺胺药或尿酸结晶引起的肾小管阻塞或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。药物肾毒性作用机理(四)细胞因子

7、的作用当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。药源性肾损害的病理类型及其相关药物各种药物(尤其是抗生素)所致的肾损害毒理作用不同，病变部位不同，肾组织的病理改变也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。药源性肾损害的病理类型及其相关药物(一)急性肾小管坏死(二)急性间质性肾炎(三)肾小球病变(四)慢性间质性肾炎药源性肾损害的病理类型及其相关药物(一)急性肾小管坏死由氨基糖苷

8、类抗生素引起者最多，其次为头孢类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接肾毒性。有些药物损伤肾小管时往往呈现特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗期