ICH指导原则Q1E稳定性数据的评价稳定性数据的评价

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1、1.■—X—前a2.■1.1本指导原则的目的1・2背景1.3本指导原则涉及的范围Q1EEvaluationofStabilityData稳定性数据的评价Step52003/2/6目录3.指导原则4.2.1通则2.2数据申报2.3外推法2.4对建立原料药或制剂室温贮藏重检期或有效期数据的评价2.4.1在加速条件下无明显变化2.4.2在加速条件下有明显变化2.5对建立原料药或制剂低于室温储藏重检期或有效期数据的评价2.5.1拟冷藏的原料药或制剂2.5.2拟冷冻贮藏的原料药或制剂2.5.3拟在-20°C以下贮藏的原料药或制剂2.6-般的统计方法■5.附录6

2、.■附录A建立原料药或制剂（除冷冻产品外）重检期或冇效期数据的评价决策树附录B稳定性数据分析统计方法举例稳定性数据的评价1前言1.1本指导原则的目的本指导原则对注册申报时如何利用稳定性数据來建立重检期或有效期提供建议，这些稳定性数据是按照ICII指导原则Q1A(R)(新原料药和制剂的稳定性试验)进行试验所得到的。本指导原则阐述了如何及何吋可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖吋间外的原料药的重检期和制剂的有效期。1.2背景Q1A提供的稳定性数据评价及统计分析的指导原则是简要的和有限的。Q1A述明：为评估重检期或有效期，对可以定量测得的稳定性数据

3、的分析，“回归分析”是一种合适的方法，并建议以显著水平为0.25进行批次合并可行性的统计检验。然而，Q1A不够详细，并且没有涵盖在完全设计或简化设计中的包括多个因子的那些情况。本指导原则是对Q1A评价部分的补充。1.3本指导原则涉及的范围本指导原则阐述了新分子实体及其相关制剂在注册屮请时应呈报的稳定性数据的评价方法。还推荐了拟贮藏在“室温”或低于“室温”★的原料药或制剂建立重检期及有效期的方法。它涵盖了采用单因子或多因子研究设计、完全的或简化的研究设计进行的稳定性研究。★注：术语“室温”指一般环境，不宜用于标签上的贮藏说明。建立和验证认可标准时可参照

4、ICHQ6A和Q6B。使用简化研究研究可参照ICHQ1D。2指导原则2.1通则正式的稳定性研究设计和执行应遵循QM中的原则。稳定性研究的目的是：根据至少三批原料或制剂的试验，确定可应用于以后在相似环境条件下生产和包装的所有批次样品的重检期或有效期及标签上的贮藏条件。批次之间的变界程度将影响以后的产品批次在整个重检期或有效期屮能符合质量标進的可靠程度。尽管在正常生产和分析中存在变异，但重要的是，制剂配方时应尽可能保证出厂时含量接近标示量的100%。如果用于注册巾请的批次的含量在放行时高于标示量的100%,考虑生产和分析的变异，申请中建议的有效期可能是高

5、估的。反之，如果含量在放行时低于标示量的100%,则在建议的有效期前,其含量可能会低于标准要求。应对稳定性资料进行系统报告和评价。稳定性资料应包括物理、化学、生物和微生物试验的结果以及有关剂型特性的试验结果（例如：固体口服制剂的溶出速率）。应评佔质量平衡，应考虑会影响质量平衡的因素，如降解机制、测定方法指示稳定性的能力和分析方法本身的变异。单-多因素研究和完全-简化设计研究，它们的稳定性数据评估的基本原则是相同的。应采用从正式稳定性研究中得到的数据、必要吋也可采用辅助性资料来确定可能影响原料药或制剂质量和性能的关键性质量指标。每个指标均应分别进行评估

6、，还需对所有的结杲作全而的评估，以确定重检期或有效期。所建立的重检期或有效期不能超过单个质量指标预示的有效期限。附录A屮的决策树概括了稳定性数据评估的一种阶梯式的方式，介绍了在什么情况下可进行外推及如何外推以得到建议的重检期或有效期。附录B提供了：（1）从一个多因子的完全或简化设计的研究中，如何分析所获得的定量测试指标的反期试验数据；（2）如何使用冋归分析估算重检期或有效期;（3）举例说明如何用统计方法判断能否合并从不同批次或不同因子中得到的数据。另外的指导原则可在所列的参考文献中找到，但所举的例子和参考资料并没有包含所有可应用的统计方法。一般来说，

7、可假定原料药或制剂的某些可定量的化学指标（如：含量，降解产物，防腐剂含量）在长期贮存期间符合零级动力学。因此这些数据可照附录B屮所述统计分析，包括线性回归和合并性试验方法进行分析。尽管其他一些可定量指标（如pH值，溶出度）的动力学尚不明确，如合适，也可用上述的统计分析方法。定性指标和微生物指标通常不适合这一类的统计分析。本指导原则对统计分析方法的推荐，并不表明对于已经验证不需要统计分析的情况仍要求用统计的方法。然而，在某些情况下，统计分析可用于支持重检期或有效期的外推；在另外的一些情况下，可用于验证建议的重检期或有效期的合理性。1.2数据申报所冇指标

8、的数据都应以适当的形式（如表格、图、叙述）申报，同时应包括对这些数据的评价。所有时间点的可定量指标的值（如标