稳定性数据的评价——怎样建立药品有效期

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1、........稳定性数据的评价——怎样建立药品有效期在我们撰写稳定性研究资料的时候，常常需要对已有的数据作出合理的评价，并且得出包括效期在内的研究结论。ICHQ1E指南教会我们，该如何评价稳定性数据，如何建立产品效期或复验期。部分内容在Q1E的基础上引用《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》作为补充。我们在进行注册申报时，有时长期稳定性试验未至拟定效期末的取样点，即稳定性数据尚不完整。这时常常会使用“外推法”来预测产品的效期或复验期。当然，外推法并非一项随意的活动，并不是我们主观希望现有数据支持多长的效期就可以定多长，也并非只能把效期定在已有完整稳定性数据的时间点。那么

2、具体该如何计算呢?在此，把Q1E所列的内容汇总成一张图表，希望能较简单地呈现其外推的规则：拟室温贮藏的原料药或制剂加速无明显变化长期或加速随时间几乎没有变化外推至长期试验数据覆盖范围的2倍（外推不超过12个月）长期或加速随时间有变化长期数据不能进行统计分析能提供相关支持性数据（①处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似）外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）长期数据能进行统计分析有统计分析和有关支持性数据支持外推至长期试验数据覆盖范围的2倍（外推不超过12个月）加速有明显变化中间条件下没有明显变化长期数据不能进行统计分析能提供相关支持性数据外推至长期覆盖时间外3个月长期数据能

3、进行统计分析有统计分析和有关支持性数据支持外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）中间条件下有明显变化不应超过长期试验覆盖的时间拟冷藏的原料药或制剂加速无明显变化长期或加速随时间几乎没有变化外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）长期或加速随时间有变化①长期试验数据可以进行统计分析而未进行或②长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据外推至长期覆盖时间外3个月①长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和②有统计分析结果和相关支持性数据的支持外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）参考.资料........加速有明显变化在加速放置条件的第3到第6个

4、月发生明显变化应依据长期试验的数据来定，不宜外推。在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化应依据长期试验的数据来定，不宜外推。还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或处置过程中）时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于3个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。拟冷冻贮藏的原料药或制剂应根据长期试验数据来定。在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如5±3℃或25±2℃）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件（如运输途中或处置过程中）所产生的影响。需在低于-20℃贮存的原料药或制剂应根据长期试验数据来定，并个案评估。一、什么

5、是外推法外推法是一种根据已知数据来推断未来的数据的方法。在申报中，可用外推法建立超过长期试验数据覆盖时间范围的复验期或有效期，尤其适用于在加速试验条件下没有发生明显变化的情况。对稳定性数据进行外推的合理性取决于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。任何外推法应保证外推得到的复验期或有效期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的。稳定性数据的外推是假定：在所获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同。在考虑采用外推法时，所假定的变化模式的正确性是关键。当判断长期数据是否符合直线回归或曲线回归时，数据本身也可验证所假设的变化模式的正确性，并可用统计方法对数据与假

6、设的直线或曲线的拟合程度进行检验。在长期数据覆盖的时间范围外，不可能进行这种相互验证。因此，由外推法得到的复验期或有效期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行验证。尤其要对承诺的批次，在外推的复验期或有效期的最后时间点上用测得的数据进行验证。　　也就是说，1）外推法假设稳定性趋势是延续的；2）未验证的推测是不完整的；3）验证的过程是用统计方法进行的。　　二、对建立原料药或制剂室温贮藏复验期或有效期数据的评价　　应按本节要求，对从正式稳定性研究中得到的数据进行系统评价。应依次对每一个指标的稳定性数据进行评估。对室温贮藏的原料药或制剂，评估应从加速条件下或在中间条件下出现任何明显变

7、化开始，至整个长期试验结果的变化和趋势。在某些情况下，可超过长期试验数据所覆盖的时间范围，外推复验期或有效期。附录A提供的决策树可用于帮助判断。参考.资料........1.在加速条件下没有明显变化　　当加速条件下未发生明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定复验期或有效期。1.1长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异　　当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或