新药临床试验方案设计中的若干问题

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1、新药临床试验方案设计中的若干问题郑青山屮国临床药理学与治疗学杂志社安徽省药物临床评价中心一、无对照组设计I、IV期临床试验常采用1探索性试验阶段也可采用，确证性试验一般不用2适应证尚不明确时，如抗肿瘤药3不设对照组，仅设2・3个剂量纟R,分析量效关系4因无已知标准参照，故不能确定冇效到何种程度（绝对药效），因此存在缺陷。5既能分析量效关系，又有阳性对照和安慰剂对照是理想的设计，但需要足够例数，有时难以实施。二、阳性对照药选择原则1阳性药的选择原则应是“公认有效，类同可比”2“类同可比”较“同类可比”更有可操作性，尤其是屮药临床试验。3公认有效应指公认有效的药物、公认

2、有效的剂量、公认有效的疗程。4公认有效的剂量是指在阳性药法定说明书的有效剂量范围内确定。注意说明书和教科书剂量不一致时的选择。三、儿种临床优效性试验1试验药低剂虽和高剂虽比较2安慰剂与试验药比较3基础治疗+安慰剂与基础治疗+试验药比较4以上试验的优效标准不同，例数估算不同5基础治疗不应达到标准治疗的效來，应有试验药发挥药效的空间。四、仿制药与被仿药作对照的设计1如剂型相同，原则上应作等效性试验2如仿制药与被仿药剂型不同，原则上应该用等效性分析，不立用非劣性和优效性试验，否则说明理由。3非劣性试验与对照组的低侧比较，不管高侧，有可能优于对照组，而仿制药优于被仿药需说明

3、原因。五、药效指标的合理性等级划分又称有序分类指标目前的新药试验例数，药效等级划分用4级最为适当：痊愈（临控），显效，进步，无效总有效率二（痊愈+显效）/观察数等级过少不利比出差界，等级过多统计效率下降。等级Z下再划等级，如病情“轻、中、重”下现分析“痊愈、显效、进步、无效”，每个等级例数过少，统计效率下降。六、药物耐受性相关因素1职业与药物耐受性相关，体力劳动者耐受性好2职业不宜过多划分，不耍重叠3男性耐受性常比女性好4病重者耐受性比病轻者好5儿童较复杂七、保守估计原则1新药结论强调有较高把握，常作保守估计。2疗效性分析，有效和无效难以确定时，以无效统计3安全性分

4、析，可疑的不良事件，可算作不良反应八、两种类型的三组平行设计1三组平行，一个对照，两个试验药，属高效设计。2三组平行，一个对照，试验药两个剂量，与以上不完全相同。因为后者两个剂量可合并分3析不良反应发生率和有效率。九、评分指标变化值问题中医证候评分极为常见1评分指标数据，数据同乘、同除以同一数，均数和标准差也同样变化，统计结果不变。2同加同减相同数字，均数相应增加，标准差不变，统计结果不变。但是，中医证侯打分,3治疗前常有0,同加上1,以算变化值（无必要）可以，但算变化率不可。4合理的评分应能体现敏感性、特异性、定量化要求（不作为半定量数据）5合理的评分可同时作计量

5、、计数和等级分析十、两种期中分析1期中分析，有揭盲和不揭盲之分。2不揭肓时，可调整病例分配（成段转移病例），改变入选标准、排除标准等。3只做II期，不做III试验者，为防预先估算的例数不够，可预选多设一些药物号，在期屮分析后，确定是否使用（即增加例数）。4方案中事先规定可修改的内容。H^一、PP和ITT分析结论1PP分析的疗效不总是好于ITT分析，例如，如有几个疗效很好者因故脱落，就有可能ITT好于PP分析。因此，可事先定义因治愈而屮途退出的病例归为合格病例。2PP和ITT结果不一时，可比性分析应分别作PP集和ITT集比较。3在优效性检验中，一般以ITT集是主要分析

6、集。4在非劣效研究中，PP集町能产生偏倚。5ITT与PP结论一•致时，结果更好。十二、受试者重复入组问题1同一病人先后两次入组，间隔时间大于方案规定的不宜参加临床试验的时间，尽管不违反方案，可不可入组。2临床试验中重复原则指的是合理的病例数，即在规定的人群中考察其有效性和安全性。重复入纽者客观上减小了这种人群数，故第二次入组者作为剔除病例处理。十三、单个中心病例整体剔除/调整1多中心试验中，如冇一中心，既违反肓法（嗅药取药）、又违反随机和多中心原则（改变2对归照药剂量），可剔除整个中心的病例，或作为开放组处理，结果供参考。3无明显原因出现某一中心试验药与对照药疗效与

7、其他中心相反时，且差界有临床意义，可4根据情况，确定是否整体剔除。5某屮心无法和其他屮心同步进行试验时，应及时替补研究单位，或分配至其他屮心。十四、例数估算与步进法分析1例数估算时，不能仅估算试验药例数，对照药例数也应符合统计学要求。2非劣性试验例数较少，常被采用。实际分析时，可允许対同-•试验数据同时进行非劣性、3等效性、优效性分析。但需事先确定非劣、等效和优效标准。十五、探索性试验1试验目的很重要，如写成探索性研究，可增加试验的灵活性，探索内容包括：有效性、安全性、剂量大小、疗程长短、适应症。2II期常作探索性试验，如III期的低剂量己知为有效剂量，也对作进