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1、氨氯地平对映体的手性药代动力学研究摘要：为保证用于动物体内药代动力学研究的制剂质量，本研究以尼卡地平为定量内标物，建立反相高效液相色谱法测定苯磺酸氨氯地平及其左旋体片剂的含量均匀度。色谱柱为IIypersil-ODS2(200X4.OmmID,5um),流动相为0.02mol/L磷酸二氢钠-乙月背-三乙胺(60：40：0.05),检测波长238nm,氨氯地平和内标在6min之内实现理想分离。在1.642〜52.56ug/ml范围内苯磺酸氨氯地平与内标峰面积比与其相应浓度呈良好的线性关系(—0.9999),
2、平均回收率为100.8%,RSD为0.85%。本法操作简便快速，定量准确可靠，可用于苯磺酸氨氯地平及其左旋体含量均匀度的测眾。对于苯磺酸左旋氨氯地平片剂(施慧达)的光学纯度检查，本文选择毛细管电泳方法研究苯磺酸氨氯地平消旋体的手性分离方法,确泄最佳电泳分离条件为：20cmX50um未涂层石英毛细管，pH2.5、75mmol/L磷酸盐缓冲液(含5mmol/L竣甲基-B-环糊精)，运行电压12kV,毛细管柱温25°C,电迁移进样lOpsixs,柱上紫外200nm(0.02aufs)检测。施慧达片三批样品(批号
3、为990630、000112、000815)屮苯磺酸左旋氨氯地平的峰面积百分含量均大于99.5%o木研究建立了兔血浆中左旋氨氯地平的RP-HPLC分析方法，并对其在家兔体内的药代动力学进行研究。血浆样詁在碱化条件下经乙瞇提収，用Kromas订Cl8反相柱,甲醇-水(42:5&内含三乙胺0.1%)为流动相，流速1.0mL-min'1,检测波长238nm等条件下，分析测定。结果表明,方法平均回收率为94.32%〜98.46%,RSD<7.0%,线性范围1.0〜50.Ong.mL'1(r=0.9992),最低检
4、测限为0.Ing。左旋氨氯地平在家兔体内的药代动力学过程呈一级吸收的二房室模型，主要药代动力学参数AUG~g、Cl/F、MRT、S2、t唤、Gax分别为229.0±57.83ng・m「・h、22.83±4.771L-kg1-h_1>10.08±1.814h>5.85±1.76h>3.0±0.55h和28.41±7.10ng・m「。本研究建立了血浆中氨氯地平对映体浓度测泄的手性高效液相色谱方法，并成功地应用于家兔体内氨氯地平的手性约代动力学研究。血浆样品在碱化条件下经乙瞇提取，反相高效液相色谱结合手性高效液
5、相色谱法测定血浆+(R)-和(S)-氨氯地平的浓度，检测波长238nm,结果显示：氨氯地平对映体在0.50^25.OOng.ml/1浓度范围内线性关系良好，方法回收率大于90%,口内口间精密度<8.5%,最低检测限为0.025ngo6只健康家兔lOmg-kg1灌胃苯磺酸氨氯地平消旋体后体内苯磺酸氨氯地平二个对映体的药代动力学过程均呈一级吸收的二房室模型。家兔体内不同时间点苯磺酸氨氯地平二个对映体的血浆浓度Z间没有显著性差异（t=0.78,P>0.05）,经统计矩分析所得的二个对映体的主耍药代动力学参数接近
6、，提示苯磺酸氨氯地平在家兔体内的动态过程并不存在立体选择性差异。关键词苯磺酸氨氯地平；苯磺酸左旋氨氯地平；反相高效液相色谱法；手性高效液相色谱法；毛细管电泳法；含量均匀度；光学纯度；药代动力学；手性药代动力学第一章氨氯地平的药代动力学及其临床应用（综述）氨氯地平（amlodipine）是90年代新推出的第二代二氢毗噪类长效钙通道阻滞剂，通过阻滞细胞外钙离子内流，使血管扩张，达到降低血压的作用。氨氯地平出于独特的分了结构，相对于其他二氢毗唳类钙通道阻滞剂而言，具有生物利用度高、血管选择性强、血浆半衰期长等优
7、点，每R1次用药，可以提供超过24h持久平稳的血压控制，降压疗效可达86%fllo从临床治疗效果来看，氨氯地平降压作用平稳、谷/峰比值高，维持时间长、不良反应小，是一种安全可靠、疗效显著、应用广泛的抗高血压和心绞痛的长效钙通道阻滞剂。第一节氨氯地平理化特点及作用机理氨氯地平化学名为3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）~4-（2-氯苯基）T,4-二氢-6-甲基3,5-毗噪二竣酸酯，化学结构式如图1-1所示。氨氯地平有苯磺酸盐和马來酸盐，具有较高的水溶性。曲于分了结构中含有氨基侧链，其pKa为8.7,在
8、生理pH下，它基本上以离子形式存在。在氨氯地平分子结构屮还存在一个手性碳原子，故有R・（+）■氨氯地平和S・（-）■氨氯地平一对光学异构体。体外动物实验表明，氨氯地平左旋体的活性是右旋体的1000倍⑵，而临床上常用的药品为美国辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平（amlodipinebesylate）,以消旋体给药，商品名络活喜®（规格5mg/片）。为此，最近国内吉林省天风制药有限责任公司研制开发了苯磺酸左旋氨氯地平（leva
