心律失常治疗新药屈奈达隆及其市场潜力

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1、心律失常治疗新药屈奈达隆及其市场潜力2009年7刀，Sanofi-Aventis公司发现和开发的一个抗心律失常新药屈奈达隆（dronedarone/Muhaq）获得美国FDA批准，用于降低心房纤维性颤动（AF）或心房扑动（AFL）患者的心血管原因住院风险。本文概要介绍该新药的开发背景、研究数据、临床地位和市场潜力。1AFAF是需住院治疗的最常见心律失常类型，对患者有从轻度症状（如在运动吋喘不过气来）至潜在致死性后果如中风等程度不等的广泛不良影响。AF患者的屮风风险和心律失常相关症状能白接受抗凝血药物治疗及使用B-肾上腺受体阻滞剂和钙通道阻滞剂控制心率而

2、得到有效的降低和减少。此外，对大多数AF患者来说，恢复和维持窦性节律是重要治疗忖标么一，不过，尽管H前已冇一些药物能够帮助患者达到这一目标，但却存在疗效冇限和（或）严重副反应、包括会危及生命的致室性心律失常作用和非心脏毒性的重要缺陷。2开发背景胺碘酮（amiodarone）是现最常用于恢复和维持AF患者窦性节律的药物，其治疗作用源自广泛药理学效应，包括阻滞钠、钙和钾离子通道活性。遗憾的是，虽然胺碘酮是一强力抗心律失常药物，但却对能引起肺、月下、皮肤、眼、神经系统和甲状腺等严重全身副反应。屈奈达隆属胺碘酗衍生物，它正是为克服胺碘酮的这些局限而被研究发现和

3、开发上市的。与胺碘酮相比，屈奈达隆的化学结构中不含有碘，敞对甲状腺没有影响，同时加入了一个甲碱酰基，以降低亲脂性而缩短半衰期和减少组织蓄积。屈奈达隆的电药理学性质类于胺碘酗，各种动物模型研究均显示其具有强力的抗心律失常活性。3研究数据屈奈达隆为片剂,以每日2次、每次口服400mg方案用药。屈奈达隆治疗AF和（或）AFL的疗效和安全性已在一些临床研究中得到严格评价。其中在两项关键性的双盲、随机、安慰剂对照试验屮，合计人选了1237例既往有AF或AFL发作史、但现处于窦性节律的患者，他们除继续服用常规心血管疾病治疗药物外，还在门诊环境下被分别指定接受丿出:

4、奈达隆（828例）或安慰剂（409例）的治疗。受试者被随访12个月；研究终点是至首次AF或AFL复发的时间。对这两项试验及其它研究数据的合并分析显示，屈奈达隆能够延缓至首次AF或AFL复发的时间，减少研究期内约25%的首次AF或AFL复发风险，与安慰剂组复发率的绝对差为一11%。屈奈达隆也已在4628例具其它死亡风险因了（如高血压、糖尿病或既往屮风史）的阵发性或持续性AF或AFL患者屮完成了一项双肓、随机、安慰剂对照临床试验。在该试验屮，患者除接受常规药物外，还分別服用屈奈达隆（2301例）或安慰剂（2327例）治疗30个月；主要终点是因心血管原因首次

5、住院或任何原因的死亡。结果发现，屈奈达降和安慰剂两组达到主耍终点的患者比例分别为约32%和39%,而此差界主要是由屈奈达隆减少心血管原因住院、特别是AF相关住院率所产生的。在上述各试验屮，屈奈达隆治疗组的甲状腺和肺相关副反应的发生率与安慰剂组间没侑显著差开。屈奈达隆也曾在近期因心力衰竭症状恶化和严重左心室收缩期功能障碍而住院、门伴或不伴有AF患者中进行过一项随机、安慰剂对照临床试验。该试验计划包括1000多例受试者,但因发现屈奈达隆组的死亡率过高，所以在人选627例患者后被提前终I上。相关分析揭示，主要死亡原因是心力衰竭恶化。据此，屈奈达隆的药品标签中

6、含有如下警示：屈奈达隆禁用于纽约心脏学会（NYHA）功能分类为IV类的心力衰竭或虽属NYHA功能分类II〜III类心力衰竭、但近期有需住院或转诊至心力衰竭专科门诊的代偿失调史的患者。主要依据上述研究数据，屈奈达隆已获得美国FDA批准，用于减少阵发性或持续性AF或AFL及具近期AF或AM发作史存在相关心血管风险因了（即年龄＞70岁、高血压、糖尿病、既往脑血管事件、左心房直径$50mm或左心室射血分数W40%）、但处于窦性节律或将进行电复律患者的心血管原因住院风险。4临床地位现有抗心律失常药物存在两人局限，即缺乏适当疗效及存在致心律失常作用和（或）非心脏并

7、发症的实质性风险。因此，临床対能有效维持AF患者窦性节律和可安全地用于广泛AF人群、包括具器质性心脏病患者的药物有着客观和迫切的实际需求。解决上述需求的策略有两种，其屮之一是找到能更人程度地作用于心房（治疗靶的）和较少影响心室（与阻滞延迟整流钾电流药物的致心律失常作用和引起尖端扭转型心律失常冇关）的新型抗心律失常药物。口前临床正在开发一些具有优先影响心房靶的（如乙酰胆碱激活的钾电流、超迅速延迟整流钾电流和瞬间外向钾电流）的新药，而伐那卡兰（vernakalant）处在这类药物开发的最前沿，H现已获美国FDA的对批准函。有关研究结果显示，伐那卡兰具有适度

8、、但却显著的迅速终止新近AF发作的疗效。第二种策略是修饰胺碘酮的化学结构以降低其壽性，而屈奈达