盐酸决奈达隆片处方的优选及其溶出度评估

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1、盐酸决奈达隆片处方的优选及其溶出度评估　　决奈达隆是赛诺菲–安万特用了近20年时间研发成功的治疗房颤的新药，其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好，但其极难溶于水，生物利用度较低，因此解决其口服制剂的溶出度问题成为开发其新制剂的关键。本实验采用正交试验进行盐酸决奈达隆片处方的优选，以期改善制剂溶出速率，提高其口

2、服生物利用度。　　1仪器与材料　　Agilent1100高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司），SartoriusBP211D电子天平（德国赛多利斯公司），UV2401紫外分光光度计（日本岛津公司），THP4花篮式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司），YD20智能片剂硬度（天津大学无线电厂）。　　乳糖（常州市朗生生物工程有限公司，批号20110211），淀粉（曲阜市天利药用辅料有限公司，批号101226），泊洛沙姆188（南京威尔化工有限公司，批号20101201），羟丙甲纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号100508），交联聚维酮（安徽

3、山河药用辅料股份有限公司，批号20101103），硬脂酸镁（湖南尔康制药有限公司，批号20101101），薄膜包衣粉（天津爱勒易医药材料有限公司，批号101101A1060）。　　盐酸决奈达隆（自制，批号101201），盐酸决奈达隆对照品（自制，批号101201-1，质量分数99.7%），盐酸决奈达隆片（商品名迈达龙，赛诺菲–安万特公司，规格0.4g/片，批号58）。　　2方法与结果　　2.1盐酸决奈达隆片的制备　　将盐酸决奈达隆过100目筛，辅料过80目筛备用。按处方量称取主药、辅料，将主药与稀释剂混合均匀，加黏合剂制软材，20目筛制粒

4、，60℃干燥至含水量约为2%～3%；整粒，加入硬脂酸镁，与颗粒混匀，压片，即得。　　2.2溶出度的测定　　2.2.1主药溶解性的考察称取盐酸决奈达隆原料细粉，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液（pH4.5）、磷酸盐缓冲液（pH6.8）、磷酸盐缓冲液（pH7.4）为溶剂，置于（25±2）℃恒温水浴，每隔5min强力振摇30s，考察30min，计算盐酸决奈达隆在上述溶剂中的溶解度，结果见表2。结果表明，盐酸决奈达隆在醋酸–醋酸钠缓冲液（pH4.5）中的溶解度较大，故选择醋酸–醋酸钠缓冲

5、液（pH4.5）为处方筛选时的溶出介质。　　2.2.2测定波长的选择精密称取盐酸决奈隆对照品约16mg，用溶出介质溶解，制备16μg/mL对照品溶液。按处方比例称取辅料适量（约相当于盐酸决奈达隆16mg），用溶出介质配制空白辅料溶液。　　将上述样品分别在200～400nm波长进行扫描，结果盐酸决奈达隆在214、290nm波长处有最大吸收，空白辅料在290nm波长处无吸收，见图1。考虑到214nm为末端吸收，故选择290nm作为检测波长。　　2.2.3线性关系考察精密称取盐酸决奈达隆对照品适量，用溶出介质溶解，并稀释配制成含盐酸决奈达隆33.6&

6、mu;g/mL对照品贮备液。精密量取一定量对照品储备液，加溶出介质稀释成10.08、13.44、16.80、20.16、23.52μg/mL对照品溶液。在290nm波长处测定吸光度（A）值。以A值对质量浓度进行线性回归，得回归方程A＝0.0297C＋0.005（r＝0.9999）。结果表明盐酸决奈达隆以醋酸–醋酸钠缓冲液（pH4.5）为溶剂，在10.08～23.52μg/mL线性关系良好。　　2.2.4精密度试验取16.80μg/mL盐酸决奈达隆对照品溶液，连续测定6次，计算得A值的RSD值为0.4%。　　2.2.5回收

7、率试验分别按标示量的50%、80%、100%精密称取盐酸决奈达隆对照品各3份，各加入相同处方量的辅料，置同一1000mL量瓶中，加醋酸–醋酸钠缓冲液（pH4.5）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照紫外–可见分光光度法在290nm波长测定A值，计算回收率，结果平均回收率为98.9%，RSD值为0.6%。　　2.2.6测定方法以醋酸–醋酸钠缓冲溶液（pH4.5）1000mL为溶出介质，转速为75r/min，照溶出度测定法（《中国药典》20

8、10年版二部附录XC第二法）依法操作，经45min时，取溶液适量，滤过，取续滤液稀释25倍，作为供试品溶液；